抗病毒治疗应答不佳的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者分别联合普通干扰素和核苷（酸）类似物治疗的疗效观察

屈小荣李美英张瑞琼

（1 同煤集团总医院感染科，山西 大同 037003；2 大同市第四人民医院肝病四区，山西 大同 037003）

抗病毒治疗应答不佳的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者分别联合普通干扰素和核苷（酸）类似物治疗的疗效观察

屈小荣1李美英2张瑞琼2

（1 同煤集团总医院感染科，山西 大同 037003；2 大同市第四人民医院肝病四区，山西 大同 037003）

目的 观察经单一核苷（酸）类似物治疗应答不佳HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者联合普通干扰素和联合另一种核苷（酸）类似物治疗的临床疗效及安全性。方法 回顾性研究82例经核苷（酸）类似物（NUCs）初治治疗6个月疗效不佳的HBeAg阳性乙型肝炎患者，分别联合普通干扰素42例为治疗组和联合另一种NUCs治疗40例为对照组，疗程48周。结果 在治疗结束时，治疗组ALT复常率为85.7%，HBV DNA阴转率为71.4%，HBeAg转阴率为61.9%，HBeAg血清学转换率为45.2%，均显著高于对照组（分别为60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治疗组（干扰素联合组）发生HBsAg血清学阴转率和HBsAg血清学转换率（分别为28.6%、19.0%），对照组无患者发生HBsAg血清学阴转和HBsAg血清学转换，联合治疗组HBsAg血清学阴转、率和HBsAg血清学转换明显高于对照组（P＜0.01）且联合组无1例发生耐药现象，而对照组有2例发生耐药。联合组联合治疗组不良反应发生率与单药治疗组比无统计学差异（P＞0.05）。结论 治疗组（普通干扰素一a联合NUCs）能有效的提高ALT复常率，HBV DNA阴转率，HBeAg转阴率，HBeAg血清学转换率，能快速增加HBsAg血清学阴转率和转换率，并能降低核苷（酸）类似物（NUCs）（的耐药性，而且安全有效。故HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用核苷类药物治疗应答不佳时应早期与干扰素联合治疗，从而提高疗效，缩短疗程，减少耐药性。

干扰素；核苷（酸）类似物；乙型肝炎e抗原

我国是乙型肝炎的高发区，有30-50%的慢性HBV感染者是通过母婴垂直传播形成的[1]，故慢性乙型肝炎为为难治性疾病，需长期治疗，而在临床治疗中发现有一部分患者经单一种核苷（酸）类似物如拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗6个月后，病毒学及生化学应答不佳的患者，一部分患者采用联合干扰素、另一部分联合另一种另一种核苷（酸）类似物治疗48周，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例的选择

选择在同煤集团总医院感染科和大同市四医院2009年1月至2013年8月住院和（或）门诊就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者82例，其中男44例，女38例，平均年龄（41±8）岁。均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的诊断标准[2]，所有病例均为应用单一NUCs药物（应用拉米夫定28例、恩替卡韦分散片18例，阿德福韦酯36例）治疗6个月应答不佳（在依依从性较好的情况从下），BV DNA载量下降＜2lg）、部分病毒学应答，清HBV DNA下降≥2 lg，仍＞103拷贝/mL，未获得HBeAg血清学转换），且肝功能ALT较治疗前下降，但任然高于正常值。82例患者均为HBeAg和HBsAg阳性持续6个月以上；HBV DNA≥105拷贝/mL；血清ALT水平为2～10倍正常值上限（ULN），TB正常；并排除以下几种情况：同时合并感染人类免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒；失代偿期肝硬化；合并有代谢性或自身免疫性肝病；近期内有急、慢性胰腺炎病史；滥用酒精和非法药品和有损于肝脏的药物史。随机分成两组，治疗组（干扰素联合核苷类）40例和对照组（恩替卡韦联合阿德福韦酯；拉米夫定联合阿德福韦酯）42例，两组在年龄、性别、肝功能情况均无差异且联合治疗前无一例发生耐药突变。

1.2 分组、方法及疗程

82例患者均经单一的核苷（酸）类似物如阿德福韦酯（贺维力）拉米夫定（贺普丁），葛兰素史克制药公司产品），拉米夫定（贺普丁），葛兰素史克制药公司产品），恩替卡韦（润众 正大天晴制药公司产品）阿德福韦酯片）治疗6个月应答不佳患者，随机分成两组，治疗组（干扰素联合核苷类）42例，使用普通干扰素（凯因益生重组人干扰素预充式注射液，北京凯因科技股份有限公司），500 mlU，皮下注射，隔日一次）联合 恩替卡韦12例每日 0.5mg/口服、拉米夫定17例，每日100mg口服、阿德福韦酯片13例每日10ā口服和对照组（恩替卡韦联合阿德福韦酯；拉米夫定联合阿德福韦酯）40例对照组，恩替卡韦联合阿德福韦酯18例，拉米夫定联合阿德福韦酯22例，药物的剂量同治疗组。两组治疗均为48周。

表1 两组患者48周临床疗效比较（%）

表2 两组患者48 周综合疗效（%）比较

表3 两组不良反应发生率（%）比较

1.3 观察项目

观察两组治疗12周、24周和48周时的HBVDNA阴转率（PCR定量检测，使用中山大学达安基因股份有限公司ABI7300，最低检测下限为1000拷贝/mL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率（检测肝功能）、血清HBeAg、HBsAg阴转率和转换率（LIAISON TYPE2229，化学发光法）、基因型耐药率（PCR-反向点杂交、亚能生物）和不良反应。同时定期观察患者症状和体征。

1.4 统计学处理

采用SPSS12.0软件进行统计学处理。 率的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有差异。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较联合治疗组ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均高于单药治疗组，差别有统计学意义（P＜0.05，表1）。联合治疗组完全应答率显著高于单药治疗组，差别有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 两组患者不良反应发生情况联合治疗组在流感样症状、粒细胞降低、血小板减少、甲状腺功能异常等发生率方面与单药治疗组比，差异无统计学意义（P＞0.05，表3），联合治疗组1例患者出现轻度血清肌酐增高。

2.3 耐药发生的情况治疗组患者无1例发生耐药，对照组有2例患者发生耐药，均为拉米夫定和阿德福韦酯联合患者，耐药位点为M204I和N236T，。

3 讨 论

本研究本研究显示，干扰素联合核苷（酸）类似物治疗HbeAg阳性的慢性乙型肝炎经单一种核苷（酸）类似物治疗6个月应答不佳的患者， 在治疗48周对ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBAg/HBAg阴转率和转换率均具有显著优势，这是因为干扰素和核苷（酸）类似物具有不同的作用机制，联合治疗CHB存在协同作用，而且ADV是近年来唯一被证实可能降低HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）和HBsAg的核苷（酸）类似物，与干扰素联合可能协同抑制HBVcccDNA复制，提高HBsAg转换率131。目前已知的两大类抗病毒药物中，NUCs主要过抑制HBV DNA多聚酶和逆转录酶的活性，终止DNA链的延长和合成，直接抑制HBV复制，能快速降低HBV DNA载量，强效且不良反应小；但其临床治疗中，我们发现单用一种核苷类药物治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，有一部分患者疗效不佳，而延迟联合治疗时间，一方面达不到满意的疗效，病情不能短期有效的控制，向肝硬化或肝癌的方向发展加快，同时易出现耐药率的问题。而IFN—a具有抗病毒和免疫调控双重作用，不直接杀伤或抑制病毒，通过细胞产生抗病毒蛋白抑制HBV复制，增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞活力，起到免疫调节作用并增强抗病毒能力，HBeAg血清学转换率高，HBsAg清除率增加，能通过有限疗程实现治疗结束后的持久免疫控制[4]，但不良反应多[5]。国内外有关研究报道，拉米夫定诱导的HBV DNA载量下降可部分重建T细胞免疫功能，为序贯或联合治疗提供理论基础[6]。提示联合治疗协同互补，可提高病毒学及血清学应答，对缩短疗程、增强医患信心至关重要，为了短期达到更高的疗效和避免耐药等，有较高的病毒学及血清学应答率，停用核苷（酸）类似物后HBV DNA反弹少的目的。故我们观察经单一核苷（酸）类似物治疗应答不佳HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者采用一组联合普通干扰素和另一组联合另一种核苷类药物的个体化治疗进行比较，结果显示联合干扰素治疗组在ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率（分别为85.7%，1.4%，61.9%，45.2%），均显著高于联合核苷酸对照组（分别为60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治疗组（联合干扰素治疗组）发生HBsAg血清学阴转率和HBsAg血清学转换率（分别为28.6%、19.0%），对照组无患者发生HBsAg血清学阴转和HBsAg血清学转换，治疗组HBsAg血清学阴转、率和HBsAg血清学转换明显高于对照组（P＜0.01）且联合治疗组无1例发生耐药现象，而对照组有2例发生耐药。联合组干扰素组不良反应发生率与单药治疗组比无统计学差异（P＞0.05）。治疗组在HBeAg阴转率及转换率、HbsAg阴转率和转换率均优于对照组，结果与相关研究报道相似[8,9]说明联合用药对HBV抑制效果更显著，可提高疗效。 同时通过对药物安全性研究，我们认为联合治疗并没有增加单药在流感样症状、粒细胞降低、血小板减少、甲状腺功能异常、肾功能损害等不良反应的发生率。本研究应用干扰素和核苷类这两种不同靶位药物的联合，通过直接抑制病毒复制、提高抗病毒蛋白表达及机体免疫功能等多方面的作用，显示出较单药更强大的抗病毒能力，干扰素联合核苷类治疗可能成为今后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的方向。

[1] 吴君.乙型肝炎病毒感染的综合性预防[J].世界华人消化杂志, 2006,14(14):1135-1138.

[2] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版) [J].肝脏,2011,16:2-16.

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[4] 万谟彬,翁心华.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华传染病杂志,2010,28(4):193-200.

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[6] 敖飞健,马为民,周伯平,等.聚乙二醇IFN -2b、ADV单药及联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性比较[J].中华传染病杂志,2010,28(4):214-217.

R512.6+2

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1671-8194（2013）34-0161-02