帕瑞昔布钠超前镇痛对大肠癌切除术患者C-反应蛋白及细胞免疫功能的影响

郑海萍刘世海吴寿和叶丽妮周桥灵

（1 顺德乐从医院，广东 佛山 528316；2 佛山市第一人民医院麻醉科，广东 佛山 528000）

帕瑞昔布钠超前镇痛对大肠癌切除术患者C-反应蛋白及细胞免疫功能的影响

郑海萍1刘世海1吴寿和1叶丽妮1周桥灵2

（1 顺德乐从医院，广东 佛山 528316；2 佛山市第一人民医院麻醉科，广东 佛山 528000）

目的 研究帕瑞昔布钠超前镇痛对大肠癌切除术患者的炎性因子C-反应蛋白及细胞免疫功能影响。方法 择期行大肠癌切除术的患者40例，年龄41～67岁，体质量53～82 kg，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。采用随机数字表法，将患者随机分为二组（n=20）：P组麻醉诱导前30 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL），N组给予生理盐水5 mL。测定二组患者麻醉诱导前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、术毕（T2）和术后24h（T3）时，采外周静脉血样，测定血浆CRP及T 淋巴亚群CD3+、CD4+、CD8+和自然杀伤细胞的水平，计算CD4+/CD8+。结果 与T0比较，P组及N组T2时CRP水平升高（P＜0.05）；P组T2、T3时IL-6降低（P＜0.05）；N组T2时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell降低（P＜0.05）。与N组比较，P组T2、T3时CRP水平升高（P＜0.05），T2时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell升高（P＜0.05）。结论 帕瑞昔布钠超前镇痛对腹腔镜大肠癌切除术患者CRP的释放起降低作用，对其细胞免疫功能影响小，是值得临床推荐的方法。

帕瑞昔布；大肠癌；C-反应蛋白；细胞免疫功能

超前镇痛能通过抑制肿瘤手术患者交感活化及炎症介质产生，较好抑制术后炎性反应。帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)是可以静脉和肌内注射的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，用于围术期镇痛取得良好疗效，但其对癌肿切除术患者围术期免疫功能及致炎因子的研究少见。作者旨在观察对腹腔镜下大肠癌切除术患者术前使用帕瑞昔布钠超前镇痛对其围术期C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及T淋巴亚群的水平影响。

1 资料与方法

本研究已经顺德乐从医院医学伦理委员会批准，与患者或家属充分沟通后并签署知情同意书。入选40例ASAⅠ或Ⅱ级的择期行大肠癌切除术患者，年龄41～67岁，无心肺或肝肾功能异常，无内分泌系统疾病，对非甾体类类药物无过敏史。采用随机数字表法，将患者分为P组及N组，每组20例：P组患者于麻醉诱导前30 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg（稀释为5 mL），N组则给予生理盐水5 mL。若术中出现肿瘤无法切除、仅能姑息手术及术中超过500 mL出血者退出本研究。

患者进入手术室后，对其进行心电图、心率、血压和脉氧饱和度等方面监测。行右颈内静脉置管，静滴羟乙基淀粉130/0.4 10 mL/kg进行预扩容。诱导方案为：静脉注射咪达唑仑（江苏恩华药业）0.05～0.06mg/kg、舒芬太尼（湖北宜昌人福药业）0.3μg/kg和顺阿曲库铵（江苏恒瑞药业）0.15mg/kg，以血浆靶浓度4μg/mL靶控输注（TCI）异丙酚，血浆靶浓度4ng/mL TCI瑞芬太尼（湖北宜昌人福药业），达到插管条件时行气管插管；维持：TCI异丙酚及瑞芬太尼，血浆靶浓度分别为：2～3 μg/mL及4～6 ng/mL，间隔1h静注顺阿曲库铵，二组患者术中麻醉深度监测采用Narcotrend 指数，麻醉深度维持在D0～D2阶段。缝皮结束时停用麻醉药。二组患者维持术中呼气末二氧化碳分压在35～45mmHg。手术室温度维持32℃左右。患者术中生理需要量用林格氏液补充，失血量用羟乙基淀粉130/0.4补充。术毕患者送恢复室复苏。术后镇痛配方为：舒芬太尼2 μg/kg，加生理盐水稀释至100 mL，背景输注速率2 mL/h， PCA量0.5 mL，锁定时间15 min。发生恶心、呕吐时，静脉注射托烷司琼2 mg。

于麻醉诱导前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、术毕（T2）和术后24 h （T3）时，采患者右上肢静脉血样1.5 mL，分离血清，存于-20℃冰箱待检。采用散射比浊法测定CRP，按美国德灵公司试剂盒说明书进行操作，结果大于7.0mg/L者为阳性。T淋巴亚群CD+、3CD4+、CD8+和自然杀伤细胞（NK 细胞）水平的测定采用流式细胞仪（BD公司，美国），同时计算CD4+/CD8+比值。

统计学分析采用统计学软件SPSS 16.0，用均数±标准误（）表示计量资料，二组患者组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

二组患者一般情况和手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。患者术中心率和血压均维持在正常范围内，脉氧饱和度维持在97%～100%。

表1 二组患者一般情况和手术时间的比较（n=20）

二组患者四时点血浆CRP、T细胞亚群及NK细胞群水平的比较：与T0比较，二组术毕（T2）时CRP水平升高（P＜0.05）；N组T2时T细胞亚群、CD4+/CD8+、NK细胞降低（P＜0.05）。与N组比较，P组术毕（T2）、术后24h（T3）时CRP水平升高（P＜0.05）；P组T2时T细胞亚群、CD4+/CD8+、NK细胞升高（P＜0.05）。见表2。

表2 二组患者四时点血浆CRP、T细胞亚群及NK细胞群水平的比较（，n=20）

表2 二组患者四时点血浆CRP、T细胞亚群及NK细胞群水平的比较（，n=20）

与T0比较，aP＜0.05，与N组比较，bP＜0.05

指标组别T0T1T2T3CRPP组15.5±5.1820.4±4.2123.0±5.13ab17.2±4.10b(mg/L)N组15.3±4.6327.2±5.0437.5±4.50a30.4±5.06aCD3+(%)P组70±566±364±6b63±4 N组66±461±550±4a57±6 CD4+(%)P组45±844±642±6b44±8 N组46±640±531±5a40±7 CD8+(%)P组34±528±530±529±4 N组35±330±631±632±5 CD4+/CD8+P组1.2±0.51.5±0.41.4±0.5b1.5±0.3 N组1.3±0.41.2±0.50.9±0.5a1.2±0.6 NK细胞P组19±618±419±5b18±4 (%)N组19±417±314±4a13±5a

3 讨 论

围术期的免疫功能对肿瘤患者术后感染发生率、肿瘤转移发生率有一定影响。手术应激可引起免疫功能抑制，镇痛可减轻其对免疫功能的影响。非甾体类抗炎药是临床上常用的镇痛药，其中COX-2抑制剂是新型药物，其对肿瘤患者的免疫功能影响如何值得关注。

非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）而抑制前列腺素（PCs）产生，具有镇痛和抗炎作用。本研究中使用的选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠，是伐地昔布的酰胺前体化合物，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸醋酶水解成伐地昔布，阻断花生四烯酸合成PG而发挥抗炎镇痛作用，对COX-2的抑制作用是COX-1的2.8万倍[1-3]。帕瑞昔布钠在临床应用广泛，多用于镇痛，安全性高。研究显示，帕瑞昔布钠可安全有效的用于肾绞痛患者[4]及可有效地改善腹腔镜诊查患者术后疼痛[5]，剖宫产产妇静脉注射帕瑞昔布钠40mg，分布在乳汁的浓度相当的低，给婴儿哺乳不产生副作用[6]。

CRP是人体质量要的急性期反应蛋白，在人体的炎症和免疫反应过程中起主动作用，同时CRP也被认为是炎症标志物，文献[7,8]报道大肠癌患者血清CRP浓度的升高与大肠癌的预后密切有关，大肠癌患者术后检测CRP是其手术感染并发症如吻合口瘘的有用预测指标。而且CRP水平的升高与肿瘤如肺癌的发生相关，与乳腺癌、大肠癌、前列腺癌的发生也可能有关[9]，与大肠癌的侵袭深度相关[10]。原因可能由于肿瘤患者机体出现非特异性炎性反应，释放多种促炎性反应介质和因子，一方面促进肿瘤生长转移，另一方面可调节诱导肝细胞合成大量CRP而致血清中CRP含量升高。

本研究结果显示手术创伤可以引起CRP升高，与对照组相比，帕瑞昔布钠镇痛组患者CRP的表达降低，表明帕瑞昔布钠对炎性反应的发生是起抑制作用。有研究[11]显示，在髋关节置换手术，与切皮后相比，切皮前给予帕瑞昔布钠术后24h的IL-6及IL-8下降。这与本研究的结果相似。

肿瘤患者围术期的免疫功能受到广泛关注，其中在细胞免疫中起主要作用的是T淋巴细胞亚群。本研究结果显示对照组患者术后T淋巴细胞亚群、CD4+/CD8+比值及自然杀伤细胞水平降低，但帕瑞昔布钠组患者这些指标则下降不明显。这说明癌症患者手术应激及麻醉是可能抑制细胞免疫功能的，但帕瑞昔布钠对细胞免疫功能几乎无抑制作用。在T淋巴细胞亚群中，各亚群功能各有不同：其中CD+3代表细胞免疫总体水平；CD4+为辅助T细胞；CD8+为免疫抑制细胞；CD4+/CD8+比值为反映机体的细胞免疫状态的指标之一，该指标降低说明患者的免疫功能降低、疾病严重和预后不良。成熟自然杀伤细胞是细胞免疫中的非特异性成分，其特点是：杀伤作用不依靠抗体和补体，不需预先活化，直接杀伤肿瘤细胞。自然杀伤细胞被称为机体抗肿瘤的首要防线，其活性的降低或缺乏是肿瘤患者发生癌肿远处转移的促进因素[12,13]。本研究结果表明帕瑞昔布钠超前镇痛对自然杀伤细胞几乎无抑制作用，理论上可以减少肿瘤患者癌肿的转移或复发机会。总的结果是帕瑞昔布钠大肠癌切除术患者细胞免疫功能的抑制作用较小，有利于肿瘤患者的康复及预后。

综上所述，围术期帕瑞昔布钠超前镇痛可减少CRP的释放，对细胞免疫功能的抑制作用小，对大肠癌切除术患者的康复起促进作用，值得临床上推荐。

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Effects of Parecoxib Sodium on Inflammatory Factors C-reactive Protein and Cellular Immune Function in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Cancer

ZHENG Hai-ping1, LIU Li-hai1, WU Shou-he1, YE Li-ni1, ZHOU Qiao-ling2
(1 Lecong Hospital, FoShan 528316, China; 2 The First People’s Hospital, Foshan 528000, China)

Objective To investigate the effects of parecoxib on plasma C-reactive protein (CRP) and cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer. Methods 40 patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer were randomly divided into two groups of parecoxib(group P) , and NS(group N) with cases each. The cervical venous blood samples were obtained from the patients at 30 min before anesthesia indution (T0), at 2h of operation(T1), immediately (T2)and 24 h postoperation(T3) for determination of the expression of CRP, CD3+,CD4+,CD8+on T cells and natural killer cell. Results Cornpared with T0, plasma CRP of group P and group N was markedly increased at T2(P＜0.05) . The expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group N was markedly decreased at T2. Cornpared with group N, plasma CRP, the expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group P was increased. Conclusion Parecoxib can suppress the generation and release of inflammatory cytokine CRP and have no influence on cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer.

Parecoxib; Colorectal cancer; C-reactive protein; Cellular immune function

R735.3+4

B

1671-8194（2013）34-0035-02