神经电生理评价胸腺法对新化疗所致神经毒性的临床观察

邱峰，尹燕军，余锋，项晓军，张凌，熊建萍 （1.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030；.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006）

随着肿瘤发病率的不断升高，接受化疗的患者越来越多，化疗的神经系统毒性也非常常见。神经系统毒性不但会影响患者对药物的依从性，而且显著影响患者的生活质量。临床上引起神经毒性的常见的化疗药物有奥沙利铂、长春碱类、环磷酰胺、紫杉类、依托泊苷等药物，联合化疗则可使这种毒性作用叠加。神经系统毒性的防治有较多研究，一些药物减轻神经系统毒性的作用未得到确切的肯定。安彤同等［1］报道了胸腺法新（曾用名：胸腺肽α1）治疗化疗所致神经系统毒性的初步疗效，但缺少客观的评估指标。本资料对60例化疗后出现神经系统毒副作用（NCIⅡ～Ⅳ级）的患者于后一周期并用胸腺法新，神经系统毒性的评估采用NCI（National Cancer Institute）毒性评分标准，同时采用神经电生理检测客观评价胸腺法新的神经保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选条件：经细胞学或病理证实的肺癌、乳腺癌、肠癌、软组织肉瘤及淋巴瘤等肿瘤住院患者；接受奥沙利铂类、长春碱类、紫杉类等方案治疗疗程中发生Ⅱ～Ⅳ级神经毒性者；患者在研究中不能同时使用可能减轻神经系统毒性的药物如：钙镁合剂、卡马西平、谷胱甘肽等；无其他系统疾病所致的神经系统疾病或中枢神经、外周神经系统转移所致神经压迫症状。入选的60例患者年龄为25～65岁，男、女为36和24人，初治、复治分别为37和23例。ECOG评分结果，0分31例，1分23例，2分6例。肿瘤类别为：肺癌9例，胃癌8例，肠癌25例，乳腺癌6例，淋巴瘤5例，其他肿瘤7例。

1.2 药物治疗方案 含奥沙利铂药物的方案：奥沙利铂／亚叶酸钙／氟尿嘧啶、奥沙利铂／吉西他滨。含紫杉类药物的方案：多西紫杉醇／顺铂或氟尿嘧啶、紫杉醇／顺铂或氟尿嘧啶。含长春碱类的方案：环磷酰胺／阿霉素／长春新碱／泼尼松、长春新碱／泼尼松／甲基苄肼。其他：环磷酰胺／甲氨蝶呤／氟尿嘧啶、环磷酰胺／表阿霉素／氟尿嘧啶、依托泊苷／顺铂。化疗后均出现Ⅱ～Ⅳ级神经系统毒副反应（NCI标准，表1）。在化疗第二周期出现神经症状有6例，在化疗第三周期出现神经症状29例，在化疗三周期以上出现神经症状25例。

表1 60例患者化疗后出现神经毒性分布情况Tab 1 Distribution of neurotoxicity in 60cases of patients after chemotherapy

1.3 治疗方法及检测方法 60例患者均继续用原方案治疗，同时加用胸腺法新（商品名迈普新，成都地奥）。胸腺法新用法：化疗前胸腺法新每天1次，每次1.6 mg，皮下注射×4 d（负荷量）。化疗期间除每天1次外，于每次化疗的第2、4天给药2次，每次1.6 mg，皮下注射。胸腺法新的使用直至化疗周期结束或神经毒性症状Ⅰ级以下。神经毒性的程度依据NCI标准来判定。使用胸腺法新前及使用胸腺法新化疗后每周进行临床评判。使用胸腺法新前及每个化疗周期进行神经生理检查。对左手正中神经进行神经电生理检测，采用丹麦Dantec公司生产的Keypoint 4导肌电图／诱发电位仪进行检测，参考目前临床常规的工作参数及方法［2］。测定正中神经感觉传导速度（SCV）采用逆向法取得，测定SCV时，患者在恒定室内温度25℃安静状态下，刺激电极位于左手中指，记录电极位于腕横纹正中。在左手中指用同心圆针施以刺激，在腕横纹正中处记录感觉潜伏期，感觉传导速度，感觉动作电位波幅。统计学方法采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验。

2 结果

临床根据NCI评分系统29例（48.3%）患者在合并应用胸腺法新后神经系统毒性反应减轻，含奥沙利铂类方案16例，含紫杉类方案6例，含长春碱类方案3例，其他类方案4例；下降1级共18例患者，下降2级共11例患者，具体神经系统毒性反应减轻情况见表2。另外31例患者无明显改善，仍伴Ⅱ级以上神经系统毒性反应。有1人使用出现低热反应，无其他的不良反应。神经电生理结果（表3，4）表明使用胸腺法新化疗前后有效的患者正中神经的平均潜伏期缩短，平均传导速度加快及平均动作电位振幅增高，具有统计学意义的（P＜0.05），而使用胸腺法新化疗前后无明显改善的患者正中神经的平均潜伏期、平均传导速度及平均动作电位振幅无明显变化（P＞0.05）。化疗结束，共有7例患者拒绝接受神经电生理检测（接受胸腺肽治疗有效者2例，无效者5例）。

表2 加用胸腺法新化疗后神经毒性变化情况Tab 2 Changes of neurotoxicity after chemotherapy with thymalfasin

表3 使用胸腺法新前后有效患者神经电生理检测结果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

表3 使用胸腺法新前后有效患者神经电生理检测结果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

项目 使用前 使用后 P值04传导速度／m·s－140.7±11.7 45.9±4.6 0.02动作电位波幅／mV 7.2±5.0 10.5±6.4 0.潜伏期／ms 2.76±0.21 2.61±0.15 0.01

表4 使用胸腺法新前后无效患者神经电生理检测结果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

表4 使用胸腺法新前后无效患者神经电生理检测结果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

项目 使用前 使用后 P值8553传导速度／m·s－142.6±6.6 43.1±4.6 0.86动作电位波幅／mV 7.1±4.6 7.3±5.4 0.潜伏期／ms 2.75±0.24 2.73±0.19 0.

3 讨论

胸腺法新是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，具有多种生物学活性，已发现其在机体免疫应答、神经内分泌调节和基因表达中起着重要的作用。胸腺法新能调节树突状细胞及色氨酸的代谢，具有抗炎、提高免疫力及增强免疫耐受的作用［3］。胡晓磊等［4］发现，摘除了胸腺的小鼠在认知能力和记忆上都有所减退，表明胸腺肽素对认知过程和神经系统功能有调节作用。Ueda等［5－7］研究报道，前胸腺素α具有抑制神经坏死，在临床具有治疗中风的可能。同时发现了前胸腺素α可以抑制在脑缺血再灌注的情况下引起的大脑损害，运动功能减退及记忆力减退，其机制可能是对神经元的保护。

安彤同等［1］研究显示，22例晚期肺癌和晚期乳腺癌患者均接受了全身化疗加用胸腺法新后，结果10例患者（45.5%）神经系统毒性作用由化疗前的Ⅱ～Ⅳ 级降至Ⅱ级以下。李琦等［8］研究表明32例肿瘤患者化疗中出现神经系统毒副反应后加用胸腺法新，结果18例患者（56.3%）神经毒性下降1～2级。但这些研究根据NCI标准评估神经系统毒性具有很大主观性，因此本研究采用神经电生理验证并结合神经系统毒性评估判断疗效。其结果表明：有效率达48.3%，NCI下降1级达30.0%，NCI下降2级达18.3%，与李琦等［1，8］的研究结果（有效率56.2%）相比，结果相近。神经电生理结果表明，有效的患者正中神经的平均潜伏期缩短，平均传导速度加快及平均动作电位振幅增高（P＜0.05）。客观表明胸腺法新对化疗神经系统毒性确具有治疗作用。

但胸腺法新有效率偏低，也许与其他药物如钙镁合剂、神经生长因子、谷胱甘肽、卡马西平、EPO等合用将进一步提高其有效率，使患者获得更大的受益［9－11］。同时考虑神经电生理检测还是一种有创的检测方法，受很多因素的影响如患者的情绪、操作的规范性等限制，对检测结果的稳定性及准确性产生很大影响。因此我们需要对胸腺法新作用机制深入研究，且需要更多的临床数据及对神经电生理检测的完善，进一步证明其疗效。

［1］安彤同，刘叙仪，方健，等.胸腺肽α1治疗化疗所致神经系统副作用的初步研究.癌症，2004，23（1ls）：1428－1430.

［2］卢祖能，曾庆杏，李承晏，等.实用肌电图学［M］.北京：人民卫生出版杜，2000：362－376.

［3］Romani L，Bistoni F，Montagnoli C，et al.Thymosin alpha1：an endogenous regulator of inflammation，immunity，and tolerance［J］.Ann N Y Acad Sci，2007，Sep，1112：326－338.

［4］胡晓磊，赵允召.胸腺肽α1及其作用机制的研究进展［J］.肠外与肠内营养，2007，14（5）：309－312.

［5］Ueda H.Prothymosin alpha plays a key role in cell death mode－switch，a new concept for neuroprotective mechanisms in stroke［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2008，377（4－6）：315－23.

［6］Ueda H.Prothymosin alpha and cell death swith，a novel target for the prevention of cerebral ischemia－induced damage［J］.Pharmacol Ther，2009，123（3）：323－33.

［7］Ueda H，Matsunaga H，Uchida H，et al.Prothymosin alpha as robustness molecule against ischemic stress to brain and retina［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1194：20－26.

［8］李琦，陈运芳，王森.胸腺肽α1用于化疗所致神经毒性的疗效观察［J］.中国实用医药，2011，06（9）：166－167.

［9］Cascinu S，Catalano V，del Ferro E，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin－based chemotherapy in advanced colorectal cancer：a randomized double－blind，placebo－controlled trial［J］.J Clin Oncol，2002，20（16）：3478－3483.

［10］Smyth JF，Bowman A，Perren T，et al.Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin：results of a double－blind，randomized trim［J］.Ann Oncol，1997，8（6）：569－573.

［11］Park KH，Choi NY，Koh SH，et al.L－DOPA neurotoxicity is prevented by neuroprotective effects of erythropoietin［J］.Neuro Toxicology，2011，32（6）：879－887.