光学相干断层扫描相关参数及所构建的判别函数在可疑青光眼中的诊断价值

张 平

(天津医科大学眼科医院，天津300400)

原发性开角型青光眼(POAG)具有发病隐匿、致盲率高等特点，早期诊断及合理治疗可使视功能得到延缓和保存。青光眼早期诊断的标准包括视乳头(ONH)解剖形态上的改变及视网膜神经纤维层(RNFL)厚度变化，这些改变通常早于视野的损害［1］。光学相干断层扫描(OCT)技术作为临床上常用的检测视乳头及视神经纤维层相关参数的方法，因具有非接触、分辨率高等特点而广泛用于可疑青光眼筛查。2011年1月～2012年9月，我们利用频域OCT检测正常人与可疑青光眼患者的不同参数，构建的判别函数来判断其在可疑开角型青光眼中的诊断价值，以期为早期筛查青光眼提供更有利的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集从2011年1月～2012年9月就诊于天津医科大学眼科医院的173例患者，纳入标准:①无影响眼底视网膜功能的眼部疾病史，无全身系统性疾病，如糖尿病，高血压史等;②矫正视力大于20/40，球镜＜±5D柱镜＜±2D;③房角开放(Scheie分类窄Ⅱ度以上)，UBM证实;④屈光间质基本透明。173例中正常对照组60例(60眼)，其中男28例，女32例;年龄(43.7±9.3)岁。可疑青光眼组113例(113眼)，其中男49例，女64例;年龄(44.5±10.1)岁。分为对侧眼组(单眼已确诊为青光眼患者，对侧眼视野检查结果正常)50例(50眼)，视野损害前期组［眼底检查显示视神经病变体征(如盘沿变窄或切迹，双眼C/D差值＞0.2等)，双眼视野检查未示异常］32例(32眼)，高眼压组(至少两次眼内压≥22 mmHg，双眼杯盘比及视野检查未示异常)31例(31眼)。各组的年龄、性别等一般资料具有可比性(P＞0.01)。

1.2 方法

1.2.1 OCT检查 采用频域OCT(3D OCT-2000，Topcon，Tokyon，Japan)。为保证图片质量，每个受试者用1%的托吡卡按散瞳至直径5 mm以上。采用两种扫描方式测量视盘旁直径为3.4 mm圆形区域和视乳头区域，共获得17个RNFL参数:平均纤维层厚度(ave RNFL)，每个象限的厚度(上方，下方，鼻侧，颞侧)，每个钟点位的厚度(o’clock，按右眼顺时钟，左眼逆时钟方向);8个ONH参数:视盘面积，视杯面积，盘沿面积，杯盘比，水平杯盘比，垂直杯盘比，视杯容积，盘沿容积。排除杯盘边界自动定义明显错误或者未以视乳头为中心的图像资料，图片质量(IQV)＞70纳入研究。所有操作均由一位有经验的检查者单独完成。

1.2.2 视野检查 采用Humphrey自动视野计(Carl Zeiss Meditec，Inc.，Dublin，CA)，用全自动视野计的阈值检测程序30-2进行视野检查，采用SITA-Standard统计分析策略，并选用Ⅲ号白色视标，背景光亮度31.5ASB，刺激时间0.1～0.2 s。每个视野检查鼻侧30°，颞侧及上下方各24°的中心76个检测点。检查时对有屈光不正的患者戴镜矫正，对可能有上睑遮盖影响视野检查结果的予胶布牵引。视野的可靠性指标为固视缺失＜20%以及假阳性、假阴性率均低于20%。无典型视野损害(如旁中心暗点或弓形暗点等)，MD在-1 dB以上定义为视野正常。

1.2.3 判别函数建立 利用逐步回归的方法，最终筛选出的7个参数建立判别函数，依据相关敏感程度从大到小排列:平均神经纤维层厚度(x5)，下方象限(x4)，6 点(x3)，7 点(x2)，11 点位(x1)RNFL厚度，垂直杯盘比(x6)，盘沿面积(x7)。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0(SPSS Inc，Chicago，Illinois)和 MedCalc，version 12.1(MedCalc Software，Mariakerke，Belgium)统计软件。对于服从正态分布和方差齐性的资料，以±s表示，各组间统计学差异用单因素方差分析判断，SNK法进一步检验各亚组与对照组的差异;对于非正态分布以及方差不齐的资料，统计学差异用非参数法检验判断(Kruskal-Wallis test)，两组间差异采用Mann-Whitney U法检验。利用逐步回归法将不同参数纳入到判别函数中，并进一步利用ROC曲线下面积(AUC)反映不同参数及判别函数的诊断效力。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

视乳头参数的AUC与标准误(SE):可疑青光眼组诊断效力最高的参数为垂直杯盘比(AUC=0.775)，其次为盘沿面积(AUC=0.732)。对侧眼组与视野损害前期组诊断效力最高的参数为垂直杯盘比;在高眼压组中，诊断效力最高的参数是盘沿面积(AUC=0.717)。

视神经纤维层相关参数的AUC与SE:可疑青光眼组诊断效力最高的参数为下方RNFL厚度(AUC=0.828)，其次为 ave RNFL(AUC=0.813)。高眼压组诊断效力最高的参数为7点位RNFL厚度(AUC=0.757)，视野损害前期组和对侧眼组诊断效力最高的参数均为下方RNFL厚度(AUC分别为0.846、0.850)。

依照Bayes判别分析方法构建出两个判别函数:Y青光眼=-83.556+0.1158x1+0.198x2+0.176x3+0.435x4+0.341x5+30.515x6+7.673x7，Y 正常人=-113.437+0.191x1+0.233x2+0.205x3+0.523x4+0.400x5+23.252x6+10.262x7。

对于任意一个受试者，将相关参数带入以上函数，计算出判别函数 Y(x)，根据比较Y值的大小，即可将对应的受试者归纳至恰当的类别中去。图1结果显示利用判别函数诊断青光眼获得了最大的AUC(=0.901)，用Hanley-McNeil法来对比判别函数的AUC值与ONH、RNFL最优参数的AUC值，发现差异具有统计学意义(P＜0.01)，在85%的特有度下，其敏感性为80%。交叉核实法显示青光眼正确诊断率为88.5%，正常人正确诊断率为93.3%。

3 讨论

图1 可疑青光眼组与对照组判别函数、垂直杯盘比、平均纤维层厚度的ROC曲线

POAG由于病情进展隐匿，早期常无明显症状，发现时视神经功能通常已严重不可逆受损，对社会造成巨大的经济负担。该型青光眼随着我国卫生保健和诊断水平的提高，近年来在临床上所占比例明显上升［2］。OCT是一种利用光学相干原理而获取视网膜横断面结构信息的新技术，其能客观检测到视网膜和视乳头解剖结构上的各项改变，从而对早期青光眼进行辅助诊断，伴随傅里叶技术、宽带光源技术等的应用，新一代频域OCT轴向分辨率更高，可重复性更好，扫描时间更短，从而为大规模筛查可疑青光眼提供了可能。

已有许多研究报道了利用OCT相关参数及这些参数构建的统计学函数在甄别青光眼患者中的应用［3～6］，由于不同研究的设计、纳入标准、受试者视神经功能损害程度各不相同，这些结果很难进行对比评估。一般来说，对于视神经功能越差，视野损害越严重的受试人群，所建立函数的诊断效力越高。本研究中我们纳入受试眼全部为视野未受损眼(MD=0.51～0.88，PSD=1.00～1.24)，通过对比可疑青光眼组和正常对照组OCT参数值差异，并建立判别函数，以达到更早的筛查青光眼的目的。对于视乳头参数，我们发现除视盘面积、视杯容积在各组间的差异无统计学意义外，其余参数差异在各组间均有统计学意义。亚组分析显示，高眼压组与对照组相比，除了盘沿面积、垂直杯盘比差异有统计学意义以外，其余均无统计学意义。单纯评估视乳头参数在诊断青光眼中的应用亦有报道，肖辉［7］利用HRTⅡ在高眼压症患者与正常对照组研究中发现，高眼压症患者的视乳头各项参数介于正常人与早期POAG之间，Anton等［3］运用OCT对正常人与高眼压症患者进行RNFL厚度和视乳头地形图检查，发现正常人与OHT患者在盘沿容积、盘沿宽度、杯盘面积比、垂直杯盘比等参数中有显著差异。我们的结果显示对侧眼组、视野损害前期组与对照组除视盘面积、视杯容积差异无统计学意义外，其余差异均有统计学意义，这些结果说明早期青光眼视乳头的解剖结构的确存在一些改变，而OCT能及早发现这些改变。

对于视神经纤维层参数，除8点位、9点位RNFL的差异在各组间无统计学意义外，其余差异均有统计学意义，说明在青光眼患者的早期，乳头黄斑束的功能可能未受损害。亚组分析显示:高眼压组与对照组比较，下方、7点位、11点位的平均RNFL变薄且有统计学意义。对侧眼组、视野损害前期组与正常对照组除8点位、9点位RNFL差异无统计学意义外，其余参数对比均有统计学意义。Bowd等［6］报道高眼压患者的RNFL较正常人减少15%，Schwartz等［8］运用立体照相分析仪检查发现OHT患者RNFL较正常人减少18%，Anton等［3］采用激光扫描仪检测发现OHT患者RNFL较正常人减少7%。在我们的研究中，高眼压组、视野损害前期组、对侧眼组的平均RNFL分别变薄了4%、17.5%、13.0%，这说明RNFL厚度的变化存在于早青光眼患者人群中。

我们进一步的ROC研究分析显示，整体上RNFL参数诊断效力明显优于ONH参数的诊断效力。对于RNFL参数，可疑青光眼组诊断效力最高的为下方RNFL厚度，对侧眼组及视野损害眼组诊断效力最高的为平均RNFL厚度。下方RNFL被认为是发现早期POAG视神经损害的敏感指标，Chen等［9］研究发现下方平均RNFL对早期青光眼的诊断效能最好。Kim等［10］发现在SAP正常而FDT异常的患者中下方RNFL厚度显著薄于正常人，提示下方RNFL对早期POAG的改变较敏感。对于ONH参数，可疑青光眼组诊断效力最高为垂直杯盘比(AUC=0.775)。亚组结果:视野损害前期组与对侧眼组诊断效力最高的为垂直杯盘比，高眼压组诊断效力最高的为盘沿面积。由于视野损害前期组纳入条件即为视乳头解剖形态学异常的患者，所以该组的AUC值比其他组的AUC值相比更具有临床意义。Ferreras等［11］认为单一的ONH参数在诊断早期青光眼时的结果十分理想，所有 AUC值均大于0.8，Medeiros等［4］的结果亦与其相似。本研究纳入的对象均为视野未受损害眼，所以AUC值与这些结果相比略低，但仍具有较大的临床意义。

我们利用逐步回归的方法，筛选出相对敏感的OCT参数进入函数，可以看到，7点位、11点位RNFL参数被选入函数中，这两点位分别代表了视乳头颞上和颞下两个青光眼RNFL易损区，许多研究亦表明了早期视乳头主要变化为上方、颞下方盘沿变窄，出现切迹乃至消失［5，6］。被选入函数的参数还有垂直杯盘比、盘沿面积这2个ONH相关参数，作为诊断青光眼的敏感指标，垂直杯盘比无论是在早期还是晚期青光眼均显示出较好的诊断价值［12，13］，而盘沿面积被选入函数说明早期青光眼的损害亦可通过盘沿面积表现出来，Bowd等［6］在对比高眼压症与对照组差别的时候，发现盘沿面积与盘沿容积间的差异均有统计学意义，Iester等［14］报告视杯面积、杯盘面积比、盘沿面积、盘沿容积等均与视野平均缺损(MD)相关，其中最显著的相关关系在盘沿面积和MD之间，盘沿面积每减少1 mm2，MD绝对值增加8.081 dB。最终建立起的判别函数包括个5个RNFL参数，2个ONH参数，AUC结果显示综合了这些指标的判别函数在诊断效能上优于其他任何单一参数，在85%特异度下，能获得80%的敏感性，说明所构建的判别函数具有较高的筛选能力，且结果可靠。但本研究亦存在一些缺点:该研究设计为回顾性研究，而非前瞻性研究;一般来说，建立判别函数前要将样本随机分为两个部分，前者用于建立判别函数(称训练样本)，后者用于考核判别函数的判别效果(称验证样本);本研究因纳入样本例数有限，训练样本与验证样本均为同一个总体，所以采用交叉核实法来验证误判概率，存在一定的偏差。

综上所述，在诊断青光眼的效力上，RNFL参数整体优于ONH参数。与单一的参数评估相比，判别函数能进一步提高OCT筛查青光眼的能力。我们希望利用非视野缺损眼资料建立的判别函数对可疑人群做大规模的筛查，从而筛选出早期青光眼患者，该函数亦将在大样本人群中得到进一步检验和完善。

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