DCE-MRI在局部进展期乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用价值

李 鹍，郭晓敏，谢 瑜，丁莹莹

(昆明医科大学第三附属医院，昆明650118)

新辅助化疗疗效评估及治疗乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，术前新辅助化疗(NAC)配合手术被认为是目前提高局部进展期乳腺癌(LABC)患者生存率的有效手段。因此早期判断肿瘤对化疗有无反应非常重要，这样可以协助制定个体化的治疗方案。近年来，由于磁共振软硬件技术的不断发展，磁共振动态增强扫描技术(DCE-MRI)能更加成熟地用于乳腺检查。2011年1月～2012年1月，我们对24例拟行新辅助化疗的LABC患者行DCE-MRI检查，现将DCE-MRI血流动力学参数在LABC新辅助化疗疗效评估及预后判断等方面的准确性及敏感性情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 拟行NAC的24例LABC患者(26个病灶)，年龄33～77岁，中位数年龄47.9岁。均经化疗前空芯针穿刺活检及化疗后手术病理证实诊断，国际抗癌联盟临床分期为Ⅱ、Ⅲ期。患者均被告知检查内容并签署知情同意书。新辅助化疗全疗程结束后，以手术病理结果为金标准进行分组并分析。手术后病理未见浸润灶为病理完全缓解组(简称缓解组)，术后病理发现残留浸润灶为病理非完全缓解组(简称非缓解组)。

1.2 DCE-MRI检查方法及图像后处理 分别于化疗前、第1周期化疗后及全程化疗后行DCE-MRI检查。采用德国Siemens 1.5T Avanto超导型磁共振扫描仪，4通道双穴乳腺相控阵线圈。常规扫描:轴位快速小角度激发三维动态成像序列(FLASH 3D)T1WI(TR 8.6 ms，TE 4.7 ms，层厚1 mm，层间距0.2 mm，视野320 mm×320 mm，激励次数1次)、短翻转时间反转恢复序列(STIR)T2WI(TR 5 600 ms，TE 56 ms，视野340 mm ×340 mm，层厚4.0 mm，层间距1.0 mm，激励次数2次)和矢状位快速自旋回波(FSE)T2WI脂肪抑制扫描(TR 3 400 ms、TE 65 ms、层厚4.0 mm、层间距1.0 mm、视野200 mm×200 mm，激励次数1次)。动态增强扫描:主要参数同平扫T1WI。所用对比剂为钆喷酸葡胺注射液Gd-DTPA，经手背静脉注射(0.2 mmol/kg)。肿瘤最大径、肿瘤退缩率的测量由两名影像诊断医师独立完成，所有数据传输至SIEMENS Sygno工作站及软件包进行数据的处理。根据时间—信号强度曲线(TIC)计算早期强化率。早期强化率分别选取注药完成后第1分钟、第2分钟及第3分钟的平均信号强度值作为研究对象。早期强化率第N分钟=(平均信号强度第N分钟-信号强度蒙片)÷信号强度蒙片×100%。绘制受试者工作特征曲线(ROC)，以术后病理诊断结果为金标准，分别计算各项参数测量值及其改变值评估全程化疗后病理反应的ROC曲线下面积(AUC)。并选择合适的诊断试验截断值。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。对所有病例3个监测点的肿瘤轴位最大径、早期强化率行配对t检验;对两组在3个时间点所测的肿瘤轴位最大径、早期强化率、全程化疗后的肿瘤退缩率行两独立样本t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有病例在第1周期化疗后瘤体的平均最大径为(3.45±1.44)cm，低于化疗前 (3.67±1.55)cm，但二者无统计学差异(P=0.054);而全程化疗后瘤体最大径的均值［(1.59±1.20)cm］明显低于化疗前，二者的差异具有统计学意义(P＜0.05)。

26个病灶中达到病理完全缓解13个(图1A～H)，病理非完全缓解13个(图2A～H)。两组在三个监测时间点所测的最大径无明显差异(P＞0.05)。缓解组与非缓解组的肿瘤退缩率分别为(0.689 6±0.192 4)×100%和(0.408 7±0.337 9)×100%，二者差异有统计学意义(P=0.017)。两组三个监测时间点的早期强化率测量值比较见表1。

三个监测时间点的肿瘤最大径、早期强化率测量值不具诊断效能(AUC＜0.5)。根据各个参数改变值的AUC可以看出，在第1周期化疗后和全程化疗后，肿瘤退缩率的改变值诊断效能最大，在各项参数中评估效能最佳(图3)，当肿瘤退缩率＞54.44%时，其诊断病理完全缓解的敏感性为84.6%，特异性为75.0%。其次为血流动力学改变值。在血流动力学方面，第3分钟强化率的诊断效能最高。

3 讨论

DCE-MRI是在注射对比剂过程中连续获得一系列磁共振图像，其能全程描述对比剂进入和排出肿瘤的过程。DCE-MRI除能直观提供肿瘤形态学特征，还能反映肿瘤的动力学特征及血管性质。其分析方法有两种，一是通过分析信号强度变化的半定量方法，二是通过药代动力学模型计算对比剂浓度变化的定量法［1］。其中通过TIC测得的早期强化率是反映肿瘤血流动力特征的半定量指标，TIC可反映组织微血管密度和血管通透性。化疗药物通过破坏现有的肿瘤血管，抑制新血管的生成达到治疗目的。若化疗药物通过介入手段进入肿瘤可以造成小血管炎症和水肿，动脉壁或内膜增厚，从而使血管腔变窄或阻塞，细小动脉痉挛，甚至在坏死灶的血管内出现血栓。因此，化疗造成的肿瘤血管改变将会使对比剂在病灶局部浓集和渗出，加之恶性肿瘤内部常见的动静脉短路等情况，改变了肿瘤局部的微循环状态，这些均是DCE-MRI能反映化疗后肿瘤局部灌注改变的病理学基础。

图1 完全缓解组增强T1WI图及TIC图

图2 非缓解组增强T1WI图及TIC图

表1 两组三个监测时间点的早期强化率测量值比较(%)

图3 肿瘤退缩率诊断病理完全缓解的ROC曲线

临床常选择4～6个周期的乳腺癌化疗方案，总时间可能长达3个月左右，在整个疗程中选择恰当的监测时间点显得尤为重要。Line等［2］认为虽然在第1周期化疗结束后肿瘤发生了一系列的变化，但动态增强参数仍不足以预测全疗程结束后的最终效果(是否获得病理缓解)。本研究中，前两个监测时间点(化疗前、第1周期)测得的早期强化率相比并无明显差异，得出与Line相似的结果。推测其主要原因是化疗药物的作用还未对肿瘤血供及灌注发挥明显的破坏及阻断作用。直至全程化疗后，早期强化率才明显降低，同时伴有肿瘤的明显退缩。因此乳腺癌病灶强化方式的变化出现较晚，不宜使用第1周期化疗后的早期强化率作为判断疗效的指标，还需在第2周期至全程化疗结束之间寻找动态增强曲线可能发生明显变化的监测时间点。

全程化疗后的早期强化率在缓解组与非缓解组之间有统计学差异，这个结果可以从乳腺浸润性癌的血流供应方面解释。肿瘤血管生成是实体肿瘤发生发展的一个重要环节。Folkman等［3］认为，当实体肿瘤直径超过2 mm时就需要有血管来提供氧和营养物质，否则肿瘤中心部位将发生缺血、坏死。有研究认为［4，5］，乳腺浸润性癌属血管较为丰富的实体肿瘤，癌细胞突破乳腺导管基底膜并侵入间质，肿瘤的恶性程度(易转移性)与其血供的丰富程度有着密切的关系。非缓解组具有残留的癌细胞浸润，因此治疗后残余的癌巢仍具有恶性肿瘤动脉血供的特点。本研究结果亦显示，在局部进展期乳腺癌第1周期化疗后，第2、3分钟的早期强化率在两组之间有统计学差异，而第1分钟强化率则无差异。缓解组在三个监测时间点的早期强化率在数值上均低于非缓解组，并且这种差异随着化疗周期的增加而逐渐增大。从以上结果可以看出，缓解组与非缓解组在血流动力学方面存在的差异，在第1周期化疗后即显现，并且这种差异在注药后第2、3分钟较第一分钟更加明显。已有研究［6］证实恶性病变在早期灌注过程中已出现渗漏，但在化疗后有效组与无效组之间，流出段的参数变化才更加明显［7］。

本研究发现，3个监测时间点的肿瘤轴位最大径、早期强化率测量值不具有诊断意义。在改变值方面，第1周期化疗后的血流动力学改变值的AUC亦不超过0.7，其评价效能较小。说明通过第1周期化疗后的指标来预测全程化疗后疗效缺乏说服力。诸多学者［8～12］认为肿瘤径线预测肿瘤新辅助化疗的效果好，Loo等［13］发现肿瘤最大径线缩小率小于25%时预示肿瘤化疗效果不佳。

本研究得出，全程化疗后的肿瘤退缩率、早期强化率的改变值对化疗后病理完全缓解均有诊断意义，其AUC较化疗第1周期后的改变值有所提高。其中，肿瘤退所率所得AUC最大，其诊断的准确性较高。当肿瘤退缩率＞54.44%时，预示化疗效果较好，无浸润性肿瘤细胞残留的机会较大，其敏感性为84.6%，特异性为75.0%。

综上所述，在用早期参数预测化疗疗效是否达到病理完全缓解时，选择正确的监测时间点尤为重要，化疗第1周期结束的动态增强数据并不能得出化疗最终是否有效的结论;全程化疗结束后肿瘤退缩率是最佳的诊断病理完全缓解的指标，其次为注药后第3分钟的早期强化率。本研究的不足在于病例数较少，未按照学术界的共识来进行病理学的分组，笔者将继续收集病例以完善结果。在未来的研究中，通过寻找更为敏感的肿瘤灌注指标(如Ktrans等)来描述化疗早期的血流动力学变化，真正实现能早期、简便地判断肿瘤功能学改变、预测全程化疗效果的设想。

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