肾上腺皮质腺瘤患者糖代谢异常及与高肾上腺皮质激素分泌相关性研究

张 炜，张 征，徐尔理

随着影像学技术的发展，肾上腺肿瘤的检出率逐渐提高，其中大多数来源于肾上腺皮质，尤以良性腺瘤多见。肾上腺皮质腺瘤又分为功能性及非功能性，近年来有学者报道某些肾上腺皮质激素高分泌性疾病患者(如原发性醛固酮增多症、库欣综合征)中高血糖的患病率升高[1-3]。本研究将肾上腺醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、皮质醇瘤(cortisol-secreting adenoma，CSA)及无功能瘤(nonfunctional adrenal adenoma，NAA)患者作为研究对象，与原发性高血压病患者及健康人群进行比较，了解肾上腺皮质腺瘤患者糖代谢异常情况，探讨其与激素分泌的相关性。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2000—2011年在上海四一一医院诊治的APA患者65例作为APA组，CSA患者43例作为CSA组，NAA患者24例作为NAA组，另设同期在我院诊治的原发性高血压病(essential hypertension，EH)患者53例作为EH组及行健康体检的人群40例作为对照组。各组的平均年龄分别为(48±12)、(44±9) 、(47±8)、(48±9)、(44±6)岁，体质指数(body mass index，BMI)分别为(24.0±2.0)、(24.8±2.8)、(24.4±2.4)、(24.1±2.5)、(24.0±2.5)kg/m2，男女比例分别为1.10∶1(34∶31)、0.48∶1(14∶29)、0.71∶1(10∶14)、1.12∶1(28∶25)及1.11∶1(21∶19)；各组间差异均无统计学意义(F值分别为1.778、0.965，χ2值为5.468，P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准所有入组肾上腺皮质腺瘤患者均经CT和(或)MRI证实肾上腺存在占位性病变。APA患者的入选标准包括高血、尿醛固酮及血浆肾素活性受抑等；CSA患者存在血、尿皮质醇升高，血促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)受抑，并通过地塞米松抑制试验证实；NAA患者通过血和尿醛固酮、皮质醇、儿茶酚胺及其代谢产物检查排除功能性病变。高血糖、糖尿病及糖调节受损的诊断标准依据1999年WHO标准[4]，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)>6.1 mmol/L和(或)糖负荷后2 h血糖(2 hours postprandial plasma glucose，2 hPPG)>7.8 mmol/L者诊断为高血糖；FPG 6.1～7.0 mmol/L和(或)2 hPPG 7.8～11.1 mmol/L者诊断为糖调节受损；FPG>7.0 mmol/L和(或)2 hPPG>11.1 mmol/L者诊断为糖尿病。患有严重基础疾病者，如恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、高血压危象等或不能按时随访、配合完成临床及生化检查者被剔除。

1.3研究方法所有APA、CSA及NAA患者均行手术治疗(腹腔镜或腹部开放手术)，最终诊断得到手术病理证实。根据术后病理结果统计肾上腺肿瘤位置及直径。实验室检查项目包括：血电解质，8∶00血醛固酮，24 h尿醛固酮，8∶00卧位基础及肌注速尿0.7 mg/kg(通常40 mg)并站立2 h后激发血浆肾素活性值(plasma rennin activity，PRA)[5]，8∶00及24∶00血皮质醇，24 h尿游离皮质醇，8∶00血ACTH。口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)：入选者8∶00-9∶00口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30、60、120、180 min抽血测血糖及胰岛素。根据OGTT中FPG及空腹胰岛素(fasting insulin，FIN)结果计算胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)及胰岛素抵抗指数(insulin resistance homeostasis，HOMA-IR)，ISI=ln〔1/(FPG×FIN)〕，HOMA-IR=(FPG×FIN)/22.5。并根据OGTT结果计算葡萄糖及胰岛素曲线下面积(area under the curve of glucose and insulin，AUCG/AUCI)。

2　结果

2.1肿瘤情况APA组肾上腺肿瘤位于左侧者占61.5%(40/65)，右侧者占38.5%(25/65)；CSA组左右侧肾上腺肿瘤者分别占51.2%(22/43)及48.8%(21/43)；NAA组肿瘤位于左侧者占54.2%(13/24)，右侧者占37.5%(9/24)，双侧者占8.3%(2/24)。三组CT下肿瘤直径分为(1.7±0.4)、(2.3±0.7)及(2.4±0.8)cm(双侧肿瘤者计较大侧)，差异有统计学意义(F=18.331，P<0.05)；APA组与其余两组比较差异亦均有统计学意义(P<0.05)。

2.2血压、血钾、血糖情况比较5组在收缩压、舒张压、血钾水平及高血糖患病率上差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3糖代谢相关指标比较5组在FIN、AUCG、AUCI、ISI、HOMA-IR上差异均有统计学意义(P<0.05)，而在FPG、2 hPPG上差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.4激素水平比较5组在血/尿醛固酮、基础/激发PRA、8∶00/24∶00血皮质醇及尿皮质醇、8∶00血ACTH上差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1　5组血压、血钾、血糖情况比较

注：*为与APA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；△为与CSA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；▲为与EH组比较差异有统计学意义(P<0.05)；●为χ2值，余检验统计量值为F值；APA=肾上腺醛固酮瘤，CSA=肾上腺皮质醇瘤，NAA=肾上腺无功能瘤，EH=原发性高血压病

表2　5组糖代谢相关指标比较

注：*为与APA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；△为与CSA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；FPG=空腹血糖，2 h PPG=糖负荷后2 h血糖，FIN=空腹血胰岛素，AUCG=葡萄糖曲线下面积，AUCI=胰岛素曲线下面积，ISI=胰岛素敏感指数，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数

表3　5组激素水平比较

注：*为与APA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；△为与CSA组比较差异有统计学意义(P<0.05)；●为Z值，余检验统计量值为F值；PRA=血浆肾素活性，ACTH =促肾上腺皮质激素

2.5糖代谢与激素水平相关性比较剔除性别、年龄及BMI的影响，Pearson相关性分析显示，APA患者2 hPPG及AUCG与8∶00血醛固酮呈正相关(r值分别为0.250、0.289，P<0.05)，与血钾呈负相关(r值分别为-0.301、-0.304，P<0.05)。CSA患者2h PPG与8∶00血皮质醇呈正相关(r=0.303，P<0.05)；FPG、2 h PPG及AUCG与尿游离皮质醇呈正相关(r值分别为0.403、0.312、0.379，P<0.05)。

为进一步验证高血糖与高肾上腺皮质激素分泌的相关性，根据OGTT结果将APA患者分为伴有及不伴有高血糖组进行比较，两组在年龄〔(50±12)比(46±12)岁〕、BMI〔(24.4±2.3)比(23.7±1.6) kg/m2〕 上差异无统计学意义(t值分别为1.515、2.003，P>0.05)；但在FPG、2 hPPG、AUCG及AUCI上差异有统计学意义(P<0.05，见表4)；在血醛固酮及舒张压上差异亦有统计学意义(P<0.05，见表5)。根据OGTT结果将CSA患者分为伴有及不伴有高血糖组进行比较，两组在年龄〔(47±8)比(41±9)岁〕、BMI〔(25.3±2.9)比(24.4±2.8)kg/m2〕上差异无统计学意义(t值分别为3.961、1.201，P>0.05)；但在FPG、2 h PPG及AUCG上差异有统计学意义(P<0.05，见表6)；在8∶00血皮质醇、8∶00血ACTH上差异亦有统计学意义(P<0.05，见表7)。

表4　伴或不伴有高血糖的APA患者糖代谢相关指标比较

表5　伴有或不伴高血糖的APA患者临床及生化相关指标比较

注：●为Z值，余检验统计量值为t值

表6　伴有或不伴高血糖的CSA患者糖代谢相关指标比较

表7　伴有或不伴高血糖的CSA患者临床及生化相关指标比较

3　讨论

APA患者醛固酮分泌增多，直接作用于胰岛素受体，从而使胰岛素的敏感性降低；醛固酮可使丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶B(Akt2)失活，从而阻断胰岛素信号转导通路；醛固酮通过下调其自身受体，抑制人类前单核细胞胰岛素受体mRNA的表达及胰岛素结合作用；另外，醛固酮有排钾作用，导致细胞外钾浓度降低，而细胞外钾可刺激胰岛B细胞释放胰岛素，因此APA患者对胰岛B细胞的刺激作用减弱，从而使患者血糖升高，导致糖耐量减退，甚至糖尿病[6-7]。CSA患者糖皮质激素分泌增加，从而促进糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖异生；糖皮质激素可通过受体后作用降低胰岛素受体的亲和力，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗；糖皮质激素通过抑制胰岛素出胞过程中钙离子内流及胰岛素原mRNA的表达，从而抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，导致血糖升高[8]。

本组APA患者血、尿醛固酮高于其余各组，血钾、基础及激发PRA则低；CSA患者血、尿皮质醇高于其余各组，血ACTH则低。APA及CSA患者高血糖的患病率明显高于NAA、EH及对照组，糖代谢相关测值比较，APA及CSA患者2h PPG、FIN、AUCG、AUCI及HOMA-IR等指标呈不同程度地升高。提示在功能性肾上腺皮质腺瘤患者中，高血糖的患病率升高。

相关性分析结果APA患者8∶00血醛固酮与2h PPG及AUCG呈正相关，血钾与2h PPG及AUCG负相关；CSA患者8∶00血皮质醇与2h PPG呈正相关，尿游离皮质醇与FPG、2h PPG及AUCG呈正相关。提示功能性肾上腺皮质腺瘤患者中血糖升高与肾上腺皮质激素的分泌增多相关。为了进一步验证论证高血糖与高肾上腺皮质激素分泌的相关性，根据OGTT结果将APA及CSA患者分为伴有及不伴有高血糖组进行比较，在糖代谢相关指标比较有差异的同时，伴有高血糖的APA患者血醛固酮高于不伴有高血糖的患者；伴有高血糖的CSA患者8∶00血皮质醇高于不伴有高血糖的患者，血ACTH则低。

综上所述，功能性肾上腺皮质腺瘤患者高血糖的患病率升高，从而对患者造成一定的危害，而且其原因与肾上腺皮质激素的高分泌有关，因此对于肾上腺皮质肿瘤应行仔细的内分泌检查以明确其功能，一经确诊为功能性病变者，应积极治疗。进一步的工作可对上述患者进行随访，以观察其手术摘除肿瘤，激素高分泌状态消除后，患者高血糖的情况是否得以改善。

1Chanson P,Salenave S.Metabolic syndrome in Cushing′s syndrome[J].Neuroendocrinol,2010,92(1):96-101.

2张炜,汤正义,王卫庆,等.亚临床及肾上腺腺瘤型库欣综合征患者手术前后代谢综合征症状变化[J].中华内分泌代谢杂志,2006,22(5):545-548.

3Catena C,Lapenna R,Baroselli S,et al.Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism:A follow-up study[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(9):3457-3463.

4中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国糖尿病杂志,2012,20(1):87-97.

5Hirohara D,Nomura K,Okamoto T,et al.Preformance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(9):4292-4298.

6Kraus D,Jager J,Meier B,et al.Aldosterone inhibits uncoupling protein-1,induces insulin resistance,incuces insulin resistance,and stimulates proinflammatory adipokines in adopocytes[J].Horm Metab Res,2005,37(7):445-459.

7张炜,汤正义,王卫庆,等.原发性醛固酮增多症患者糖代谢紊乱的患病情况[J].中国糖尿病杂志,2008,16(7):423-425.

8Douyon L,Schteingart DE.Effect of obesity and starvation on thyroid hormone,growth hormone and cortisol secretion[J].Endrocrinol Metab Clin North Am,2002,31(1):173-179.