血管性痴呆患者丁酰胆碱酯酶活性及与脑白质病变的相关性研究

朱海英，肖淑萍，孙红玉

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)指缺血性、出血性脑血管疾病引起的脑损害所致的痴呆[1]，是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的第二位痴呆类型。中国65岁以上人群痴呆患病率为4.8%[2]，其中血管性痴呆占20%左右。乙酰胆碱酯酶(AChE)是脑内重要的神经递质，已有研究发现40%的VaD患者存在胆碱能神经元脱失，皮质、海马、纹状体和脑脊液内AChE活性普遍下降[3]，认为胆碱能系统损害与VaD的发生密切相关[4]。研究发现丁酰胆碱酯酶(BuChE)可能与注意力及执行功能有关，其活性改变与痴呆有关[5]。为此本研究检测VaD患者血浆BuChE活性，并观察其与简易精神状态检查量表(MMSE)、Hachinski缺血指数评分表(HIS)、画钟试验(clock drawing task，CDT)、积木试验(block design test，BDT)及颅脑MRI脑白质病变评分的相关性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料VaD组患者为2009年1月—2012年1月于我院神经内科住院及门诊就诊的25例患者，其中男16例，女9例，年龄60～85岁，平均年龄为(71±9)岁。参照第4次修订的美国精神障碍与行为问题诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)、国立神经病及卒中研究所-国际神经科学研究与教育协会(NINDS-AIREN)的标准诊断临床可能的VaD[1]，具体如下：(1)认知功能明显下降，记忆力下降，以及2个以上认知功能障碍；(2)MMSE评分文盲≤17分、小学文化≤20分、初中以上文化≤24分，同时HIS评分>7分；(3)脑血管疾病的诊断明确，痴呆与脑血管病关系密切；(4)颅脑MRI检查：多个腔隙性脑梗死或者大梗死灶或重要功能部位的梗死(如丘脑、基底前脑)，广泛的脑室周围白质损害。排除标准：(1)其他疾病引起的痴呆；(2)排除肝病、恶性肿瘤、严重感染、精神疾病、贫血、甲状腺功能异常、肾病综合征等。对照组：我院同期体检的健康老年人20例，其中男13例，女7例，年龄58～84岁，平均年龄为(70±9)岁。

1.2研究方法

1.2.1BuChE测定两组受检者于清晨空腹抽取静脉血，置于肝素钠抗凝管摇匀，采用硫代丁酰胆碱法测定血清BuChE，仪器为日产Olympus自动生化分析仪，所用的底物为丁酰硫酸代胆碱，试剂由北京中生生物工程公司生产。

1.2.2神经心理学测试采用MMSE、HIS、CDT、BDT。

CDT：采用0～4分法；让受试者画出一个钟表的表盘，把所有数字都写上，指针指向1点20分；画出封闭的圆1分，数字位置正确1分，12个数字无遮漏1分，分针时针位置正确1分。

BDT：由难度渐增的11张红、白两色的积木设计图案卡片组成。顺序呈现卡片，要求受试者按样本图案，用4块或9块两色立方体积木摆出样本上的图案。依据不同的完成时间记录分数。

1.2.3白质病变评定采用1.5T MRI机器对所有受检者行颅脑MRI检查，采用Wahlund等[6]的年龄相关白质改变分级方法(ARWMCrs)，将左右大脑半球分别分为额区、顶枕区、颞区、幕下区和基底节共10个区域，根据白质病变程度不同，按照0～3分的四级标准分别给出评分。白质病变评分标准：0无病损；1局灶性病损；2病灶开始融合；3弥漫累及整个区域，伴或不伴“u”纤维受累。

2　结果

2.1两组血清BuChE含量的测定结果VaD组血清BuChE含量为(7 429±853)U/L，与对照组(5 283±965)U/L相比差异有统计学意义(t=2.37，P<0.05)。

2.2神经心理学评分结果VaD组患者整体认知功能MMSE评分及执行功能检测CDT、BDT评分与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)。

2.3白质病变评分VaD组患者全脑ARWMCrs白质评分、额区ARWMCrs白质评分与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table1Comparison of the scores of MMSE、CDT、BDT between two groups

组别例数MMSECDTBDTVaD组251646±352153±0841488±729对照组202635±374365±0523847±731t值　273　295　323P值<001<001<001

注：VaD=血管性痴呆，MMSE=简易精神状态检查量表，CDT=画钟试验，BDT=积木试验

Table2Comparison of the scores of white matter lesions between two groups

组别例数ARWMCrs额区ARWMCrsVaD组251138±363259±068对照组20　454±221　107±053t值　221　245P值<005<005

注：ARWMCrs=年龄相关白质改变分级方法

2.4BuChE、脑白质病变及神经心理学评分的相关性分析VaD患者血BuChE含量与MMSE评分呈负相关(r=-0.415，P<0.05)；与CDT评分呈负相关(r=-0.463，P<0.05)；与BDT评分无相关性(r=0.294，P>0.05)；与全脑白质病变评分ARWMCrs无相关性(r=0.301，P>0.05)，但与额叶ARWMCrs呈正相关(r=0.428，P<0.05)。

3　讨论

执行功能是指个体在实现某一特定目标时采取灵活优化方式来计划、始动、排序、监控目标指向性行为的认知技能。执行功能负责对认知操作进行协调和控制，对认知活动影响广泛。VaD患者执行功能障碍与皮层下病变破坏了额叶-皮层下环路有关[7]。基底前脑投射至额叶的胆碱能神经元受损及基底节-丘脑与额叶的联系纤维受损均可导致执行功能障碍。

BuChE又称为假性胆碱酯酶或拟乙酰胆碱酯酶，主要分布于肝、脑白质和血清中，血浆中的胆碱酯酶主要是BuChE。BuChE的生理功能未能完全阐明,目前认为脑内胆碱能系统的损害是导致VaD发生的重要原因，脑内AchE活性的抑制伴随着BuChE活性增加[8-9]。对痴呆模型的研究发现在向注意力、执行功能及行为相关的额叶皮层区投射的丘脑核内BuChE含量相对增高，而深部皮层及皮层下神经胶质细胞内BuChE含量最多。BuChE可能与VaD的执行功能障碍有关[10]。本研究检测VaD患者及对照组血浆BuChE含量，结果发现VaD患者血浆BuChE含量高于对照组。研究发现高脂血症患者血BuChE含量明显增高，与APOE4等位基因过表达相关，认为BuChE活性增高与VaD有关[11]，本研究结果与其一致。

MMSE是痴呆筛查的首选量表，在临床应用广泛，主要对认知功能障碍进行评估，缺乏视空间功能及执行功能的检测。而CDT和BDT是临床进行执行功能检测的常用方法，其中，CDT检测执行功能，BDT检测视空间结构。本研究发现VaD患者MMSE、CDT、BDT评分均低于对照组，说明VaD患者认知及执行功能明显减退。而且在这些功能检测中，MMSE和CDT评分的下降与血浆BuChE的升高呈负相关，BDT评分的下降与BuChE无相关性，可见VaD患者的执行功能和认知功能减退与BuChE的升高有关。

本研究根据Wahlund提出的ARWMCrs评定脑白质病变程度，结果VaD患者脑白质ARWMCrs评分高于对照组，与执行功能及认知功能的下降相关，董艳红等[12]研究也认为VaD患者执行功能下降可能与脑白质病变有关。本研究还发现BuChE的升高与全脑白质ARWMCrs评分无明显相关性，而与额叶ARWMCrs评分呈正相关。可见，VaD患者的血管病变损害了额叶皮层下白质，破坏了额叶-皮层下环路，可能影响了胆碱能系统，导致BuChE的升高，并出现执行功能和认知功能障碍。

1吕丽华，陈燕浩，王郦.阿尔茨海默病与血管性痴呆血脂水平及血管性疾病危险因素的研究[J].河北医药，2011，33(11)：20.

2中国防治认知功能障碍专家共识专家组.中国防治认知功能障碍专家共识[J].中华内科杂志，2006，45(2)：171-173

3Court JA，Perry EK.Neurotransmitter abnomalities in vascular dementia[J].Int Psychogeriatr，2003，15(Suppl1)：81-87.

4卢海丽，杨建芳，许月琨.血管性痴呆危险因素及影像学表现临床分析[J].河北医药，2011，33(3)：383.

5Bullock R，Lane R.Executive dyscontrol in dementia，with emphasis on subcortical pathology and the role of butyrylcholinesterase[J].Curr Alzheimer Res，2007，4(3)：277-293.

6Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MBI and CT[J].Stroke，2001，32(6)：1318-1322.

7Tekin S，Cummings JL.Frontal-subcortieal neuronal circuits and clinical neuropsychiatry：An update[J].J Psychesom Res，2002，53(2)：647-654.

8Hartmann J，Kiewert C，Duysen EG，et al.Excessive hippocampal acetylcholine levels in acetylcholinesterase-deficient mice are moderated by butyrylcholinesterase activity[J].J Neurochem，2007，100(5)：1421-1429.

9Bizzarro A，Guglielmi V，Lomastro R，et al.BuChE K variant is decreased in Alzheimer′s disease not in fronto-temporal dementia[J].J Neural Transm，2010，117(3)：377-383.

10Lane RM，Potkin SG，Enz A.Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia[J].Int J Neuropsychopharmacol，2006，9(1)：101-124.

11Kalman J，Juhasz A，Rakonczay Z，et al.Increased serum butyrylcholinesterase activity in type IIb hyperlipidaemic patients[J].Life Sci，2004，75(10)：1195-1204.

12董艳红，吕佩源，李玲，等.血管性痴呆患者执行功能与脑白质病变的相关性[J].中华神经科学与脑科学杂志，2011，20(3)：238-240.