血清瘦素水平在评估慢性病毒性肝炎肝纤维化程度中的意义

2013-04-20卢莺燕王伟周林福陶晓东

浙江医学 2013年12期

卢莺燕王伟周林福陶晓东

卢莺燕王伟周林福陶晓东

目的探讨血清瘦素(LEP)水平与慢性乙肝（CHB）和慢性丙肝（CHC）患者肝纤维化程度之间的关系。方法采用ELISA方法检测65例CHB、41例CHC患者血清LEP浓度，同期25例健康体检者作为对照。所有入选患者均经肝脏穿刺病理学检查评估肝纤维化程度。结果与对照组相比，CHB与CHC患者LEP水平明显增高（P＜0.05或0.01），CHB和CHC患者血清LEP水平在纤维化程度较高者均明显高于纤维化程度较低者（均P＜0.01），且CHC组血清LEP水平显著高于相同纤维化分期CHB患者（P＜0.05或0.01）。结论血清LEP水平与慢性病毒性肝炎肝纤维化程度相关，血清LEP水平可作为慢性病毒性肝炎患者肝纤维化程度监测指标之一。

瘦素慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎肝纤维化

瘦素（Leptin，LEP）是由脂肪细胞中肥胖基因（obgene）编码合成并分泌入血的16 kDa非糖基化蛋白，主要参与体内能量代谢与内分泌调节，其水平与脂肪组织量有关[1-2]。已有大量研究显示，LEP与糖尿病、结核、风湿病等代谢性和炎症性疾病发病相关[3-5]，最近研究发现，LEP在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用。本研究对临床确诊的65例慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB）和41例慢性丙肝患者（chronic hepatitis C,CHC）进行血清LEP浓度检测，评价血清LEP水平与慢性病毒性肝炎所致肝纤维化间的相关性，并报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2011-01—2012-06在浙江省立同德医院和绍兴市第六人民医院就诊的65例CHB和41例CHC患者。CHB组男38例，女27例，平均年龄（39.9±11.2）岁；平均BMI（22.5±2.10）kg/m2。CHC组男22例，女19例，平均年龄（37.8±7.8）岁；平均BMI（22.1± 1.9）kg/m2。所有患者均通过病史、体检、血清学检查及影像（B超、CT）检查结果明确诊断。均排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒的混合或重叠感染，并排除合并脂肪肝、酒精肝、肝癌等其他肝病、糖尿病和肾功能不全等。所有患者住院前6个月均无使用抗病毒药物或免疫调节剂史。对照组25例均系浙江省立同德医院同期健康体检者，男15例，女10例，平均年龄（38.8±9.4）岁；平均BMI（21.4±2.3）kg/m2。均无急、慢性肝病、高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等病史。3组性别、年龄及BMI均无统计学差异（均P＞0.05）。

1.2 血清LEP测定血清LEP测定采用ELISA法，检测试剂盒购自上海天齐生物科技有限公司，操作严格按试剂盒使用说明进行。

1.3 肝组织病理学检查所有入选患者均在入院初即进行肝穿刺活检，肝组织长度＞1.5cm。标本获取后立即用10%甲醛固定，并常规石蜡包埋，连续4～6μm切片，行HE染色。每个标本均经2位高年资病理医生联合诊断。病理诊断均以2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》为标准，并进行肝纤维化程度分期（S0～S4）。

1.4 统计学处理采用SPSS16.1统计软件。计量资料以表示，正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料比较则采用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 不同分期CHB患者一般情况与血清LEP水平的比较见表1。从表1可见，肝纤维化各期的CHB患者在性别、年龄、BMI等方面均无统计学差异（均P＞0.05），由于血清LEP水平受性别因素影响较大，本研究将患者按性别进行分层研究血清LEP水平。CHB患者血清LEP水平与肝纤维化程度密切相关，随着肝纤维化程度的增加，患者LEP水平明显升高，除S0期不同性别患者之间无统计学差异（P＞0.05），其他各期女性患者LEP水平均高于同期男性患者（均P＜0.05）。

表1 不同分期CHB患者一般情况与LEP水平比较

2.2 不同分期CHC患者一般情况与血清LEP水平的比较见表2。

表2 不同分期CHC患者一般情况与LEP水平比较

从表2可见，肝纤维化各期的CHC患者在性别、年龄、BMI等方面也均无统计学差异（均P＞0.05）。CHC患者血清LEP水平与肝纤维化程度密切相关，随着肝纤维化程度的增加，CHC患者LEP水平明显升高。除S0期不同性别患者之间无统计学差异（P＞0.05），其他各期女性患者LEP水平均高于同期男性患者（均P＜0.05）。

2.3 3组血清LEP水平的比较见表3。

表3 3组血清LEP水平的比较（ng/ml）

由表3可见，各期CHB与CHC患者血清LEP水平均高于对照组（P＜0.05或0.01）。CHB患者血清LEP水平在纤维化程度较高者明显高于纤维化程度较低者，CHC患者血清LEP水平同样在纤维化程度较高者明显高于纤维化程度较低者（均P＜0.05或0.01）。此外，CHC组LEP水平均显著高于同期CHB患者（P＜0.05或0.01）。

3 讨论

大量研究证实肝纤维化进展与细胞外基质合成增加、降解减少密切相关。肝脏只有活化的星状细胞才能合成LEP，活化的肝脏星状细胞LEP合成明显增加。慢性病毒性肝炎、肝硬化患者血清LEP水平增高，说明LEP与肝纤维化可能相关，但相关研究结果存在争议[6-9]。而肝血窦内皮细胞、枯否细胞是LEP促肝纤维化作用的靶细胞，这两种细胞均表达功能性LEP受体。肝星状细胞活化导致胶原合成增加是肝纤维化发生的关键因素。最新研究发现肝纤维化是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）与丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）感染重要的转归之一，HCV感染伴肝炎后肝硬化者较HBV感染或其他病因者有更高的糖尿病发生率[10]，LEP作为脂肪细胞分泌的体内能量代谢与内分泌调节的重要因子，与TNF协同参与了慢性病毒性肝炎的发病与转归。

目前国内有关LEP在肝炎发病中的影响已始见报道，主要是单独针对CHB[11]和CHC[12]的研究，但尚未见两者的系统比较研究。本研究发现，与对照组相比，CHB与CHC组患者LEP水平明显增高，表明肝炎病毒感染后引发肝脏炎症反应，LEP合成明显增高；而且纤维化程度较高患者血清LEP水平均明显高于纤维化程度较低者，表明随着肝纤维化的发展，其血清LEP水平相应增高，肝纤维化的进展程度与血清LEP水平正相关。同时发现，无论是CHB还是CHC，在不同纤维化期，女性患者的血清LEP水平均明显高于男性患者，具有性别依赖性，与相关文献报道一致[10-12]。其机制可能为肝脏受到HBV和HCV感染时出现炎症反应，从而激活星状细胞合成LEP增加。在此过程中，LEP与巨噬细胞间的相互作用不断地刺激肝细胞损伤和坏死，从而使肝脏进行性受损，而脂肪变性以及肝硬化所致的能量负平衡造成的营养不良是血清LEP上升的主要原因，血清LEP水平随着肝脏炎症的加剧和肝纤维化发展而急剧增高。进一步发现CHC患者血清LEP水平显著高于相同纤维化程度的CHB患者，尚未见于文献报道。或许与本研究的病例数有限有关，相关机制有待积累更多病例进一步分析验证。

综上所述，CHB与CHC患者血清LEP水平与肝纤维化程度密切相关，血清LEP水平可作为CHB与CHC肝纤维化程度与预后判断的潜在性指标，对慢性肝炎诊断与治疗疗效评估具有一定的临床价值。

[1] Zhang Y,Proenca R,Maffei M,et al.Position cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994, 372(6505):425-432.

[2] Spiegelman B M,Flier J S.Obesity and the regulation of energy balance[J].Cell,2001,104(4):531-543.

[3] Kozlowska L,Rydzewski A,Fiderkiewicz B,et al.Adiponectin, resistin and leptin response to dietary intervention in diabetic nephropathy[J].J Ren Nutr,2010,20(4):255-262.

[4] Kim J H,Lee C T,Yoon H I,et al.Relation of ghrelin,leptin and inflammatory markers to nutritional status in active pulmonary tuberculosis[J].Clin Nutr,2010,29(4):512-518.

[5] Olama S M,Senna M K,Elarman M.Synovial/serum leptin ratio in rheumatoid arthritis:the association with activity and erosion[J]. Rheumatol Int,2012,32(3):683-690.

[6] Testa R,Franceschini R,Giannini E,et al.Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis[J].J Hepatol, 2000,33(1):33-37.

[7] Uygun A,Kadayifci A,Yesilova Z,et al.Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol, 2000,95(12):3584-3588.

[8] Comlekci A,Akpinar H,Yesil S,et al.Serum leptin levels in patients with liver cirrhosis and chronic viral hepatitis[J].Scand J Gastroenterol,2003,38(7):779-786.

[9] Ockenga J,Bischoff S C,Tilmann H L,et al.Elevated bound leptin correlates with energy expenditure in cirrhotics[J].Gastroenterol,2000,119(6):1656-1662.

[10] 马元涛,梁秀利.慢性丙肝患者血清瘦素、肿瘤坏死因子α含量与体内胰岛素水平的关系[J].中国医师杂志,2006,8(4):553-554.

[11] 赵春,张新萍,王先开,等.慢性乙型病毒性肝炎患者血清瘦素水平与肝纤维化的关系[J].医学研究通讯,2005,34(12):34-35.

[12] 孙树红,吴玉清,于华,等.丙型病毒性肝炎患者血清瘦素的检测[J].标记免疫分析与临床,2006,13(3):129-131.

Association of serum leptin levels with hepatic fibrosis in chronic viral hepatitis

ObjectiveTo evaluate the relationship between serum leptin(LEP)levels and the severity of fibrosis in chronic hepatitis B(CHB)and chronic hepatitis C (CHC)patients.MethodsSerum samples were collected from 65 patients with CHB, 41 patients with CHC and 25 healthy subjects(controls).The serum LEP levels were determined with enzyme-linked immunosorbent assay,and the liver fibrosis was assessed by liver biopsy in all patients.ResultsCompared to healthy controls,serum LEP levels in CHB and CHC patients were significantly higher.The serum LEP levels in CHB and CHC patients with higher fibrosis stage were significantly higher than those with lower fibrosis stage(P＜0.01).Meanwhile,the serum LEP levels were significantly higher in CHC patients than those in CHB patients at the same stage of hepatic fibrosis.ConclusionHigh serum LEP level is closely associated with liver fibrosis in CHB and CHC patients,which indicates that serum LEP level can be used as early indicator for disease progression in patients with chronic viral hepatitis.

Leptin Chronic hepatitis B Chronic hepatitis C Fibrosis