幽门螺杆菌血清抗体对埃索美拉唑四联疗法根除效果的影响研究

崔梅花，杨友鹏，岳 林，傅 怡，乙国兴，牟方宏，杨桂彬，朱红霞，张秀丽

随着对幽门螺杆菌(H.pylori)研究的不断深入及人们对H.pylori危害性的了解，临床上针对H.pylori的根除治疗得以广泛开展，H.pylori根除效果一直是临床医生关注的热点问题；而H.pylori的根除效果可受到多方面因素的影响，明确影响H.pylori根除效果的因素对临床医生选择合理的个性化治疗方案具有重要的指导意义。本研究采用前瞻性研究方法，探讨H.pylori血清抗体对埃索美拉唑(耐信)四联疗法根除效果的影响，为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究，获得北京大学航天中心医院伦理委员会的批准。选取2010年8月—2011年11月因消化道不适症状在我院门诊及住院部进行诊治的胃十二指肠疾病患者为研究对象。纳入标准：(1)胃镜检查及组织活检病理学检查诊断为慢性胃炎(伴有胃黏膜萎缩、糜烂)、消化性溃疡(胃或十二指肠溃疡)，且活检标本快速尿素酶试验(RUT)及血清蛋白芯片检测尿素酶(Ure)抗体均为阳性；(2)活动期和愈合期消化性溃疡患者；(3)年龄18～79岁，男女不限；(4)同意参加本研究。排除标准：(1)研究开始前半年内曾行H.pylori根除治疗；(2)开始治疗前2周服用过抗生素、铋剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂(PPI)；(3)消化性溃疡患者合并出血、穿孔、幽门梗阻、恶性肿瘤等；(4)有上消化道手术史(溃疡穿孔修补术除外)；(5)伴有重要器官功能不全；(6)对本研究所用药物过敏；(7)妊娠或哺乳期妇女。根据以上标准，最终共纳入107例患者，其中男65例，女42例；平均年龄(55.3±14.8)岁；慢性胃炎52例，消化性溃疡55例。

1.2H.pylori检测方法 本研究中用到3种H.pylori检测方法：(1)RUT：采用福建三强生物化工有限公司生产的胃H.pylori诊断试剂盒(pH指示剂法)；胃镜检查时取胃窦部黏膜组织1块置入检测试剂中，室温孵育5 min观察结果。(2)蛋白芯片检测：试剂盒购自深圳欣康基因数码科技有限公司；每例患者抽取1 ml静脉血离心机3 000 r/min离心10 min，分离血清，取200 μl 待检血清按说明书操作步骤进行H.pylori抗体检测，H.pylori抗体谱包括Ure、细胞毒素相关蛋白(CagA)、空泡毒素(VacA)、热休克蛋白60(Hsp60)、硝基还原酶(RdxA)的IgG抗体。蛋白芯片反应后在生物芯片仪(XK2100)上扫描并进行自动分析。(3)13C-尿素呼气试验(13C-UBT)：采用原子高科股份有限公司生产的尿素胶囊呼气试验药盒，每粒胶囊含尿素75 mg，患者空腹或禁食2 h后进行检测。

以RUT及蛋白芯片检测Ure抗体均阳性者判断为H.pylori感染；疗程结束后4周行13C-UBT阴性者判断为H.pylori根除。

1.3 埃索美拉唑四联疗法 埃索美拉唑20 mg+枸橼酸铋钾(丽珠得乐)220 mg+阿莫西林1 g+甲硝唑400 mg，口服，2次/d，第1～7天；枸橼酸铋钾220 mg，口服，2次/d，消化性溃疡患者加用埃索美拉唑20 mg，1次/d，第8～21天。埃索美拉唑由阿斯利康公司生产；枸橼酸铋钾由丽珠集团丽珠制药厂生产；阿莫西林由昆明贝克诺顿制药有限公司生产；甲硝唑由山西亚宝药业集团股份有限公司生产。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行分析，H.pylori根除率与患者临床特征及H.pylori血清抗体相关性的单因素分析采用双侧χ2检验；多因素分析采用二分类Logistic回归分析；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1H.pylori根除情况 本组107例患者中92例H.pylori得到根除，总体根除率为86.0%。不同疾病类型、抗CagA状态患者H.pylori根除率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；不同性别、年龄及抗VacA、抗Hsp60、抗RdxA状态患者H.pylori根除率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 二分类Logistic回归分析 以患者临床特征及及H.pylori抗体状态为自变量，H.pylori根除率为因变量进行二分类Logistic回归分析。结果显示，疾病类型、抗CagA状态对Logistic回归方程的影响有统计学意义(P<0.05)；而性别、年龄及抗VacA、抗Hsp60、抗RdxA状态对Logistic回归方程的影响无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1H.pylori根除率与患者临床特征及H.pylori血清抗体的关系〔n(%)〕
Table1 Correlation betweenH.pylorieradication rates and clinical characteristics andH.pyloriserum antibodies

临床特征例数根除未根除χ2值P值性别1 4510 228 男6558(89 2)7(10 8) 女4234(81 0)8(19 0)年龄(岁)0 0000 987 <606455(85 9)9(14 1) ≥604337(86 0)6(14 0)疾病类型4 2730 039 慢性胃炎5241(78 8)11(21 2) 消化性溃疡5551(92 7)4(7 3)抗CagA4 5670 033 阴性3224(75 0)8(25 0) 阳性7568(90 7)7(9 3)抗VacA0 0640 801 阴性6152(85 2)9(14 8) 阳性4640(87 0)6(13 0)抗Hsp600 7210 396 阴性6857(83 8)11(16 2) 阳性3935(89 7)14(10 3)抗RdxA1 9670 197 阴性10188(87 1)13(12 9) 阳性64(66 7)2(33 3)

注：CagA=细胞毒素相关蛋白，VacA=空泡毒素，Hsp60=热休克蛋白60，RdxA=硝基还原酶

表2 影响H.pylori根除效果的因素二分类Logistic回归分析
Table2 Binary Logistic regression analysis of the factors onH.pylorieradication efficacy

因素βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性别 0 4330 6050 5130 4741 543(0 471，5 052)年龄-0 0420 6350 0040 9470 959(0 276，3 331)疾病类型-1 8200 7915 2900 0210 162(0 034，0 764)抗CagA-1 5200 6854 9230 0260 219(0 057，0 837)抗VacA 0 4660 6880 4580 4991 593(0 413，6 139)抗Hsp60-0 1610 6800 0560 8120 851(0 224，3 228)抗RdxA 0 4951 2610 1540 6951 641(0 139，19 445)

3 讨论

H.pylori与胃十二指肠疾病间的相关性已得到大量基础与临床研究的证实[1]，根除H.pylori治疗是阻断其致病性的重要措施。目前，临床上根除H.pylori的治疗得以广泛开展并不断推出新的治疗方案，以期提高H.pylori的根除效果。药物组合、剂量及疗程[2]、H.pylori耐药性等是影响其根除效果的重要因素[3]，了解影响H.pylori根除效果的因素并在临床中综合考虑患者自身及H.pylori菌株的特性，采用个体化治疗方案对提高H.pylori根除效果具有重要意义。

由于临床上广泛开展的H.pylori根除治疗中不乏治疗指征掌握不严格或治疗不规范者，加之大量抗生素的不合理使用，近年来H.pylori根除率有下降趋势[4]。经典一线方案PPI三联疗法已不能取得满意的临床疗效，国外研究及最新国内共识均推荐含铋剂的PPI四联疗法作为一线方案以提高初次治疗的H.pylori根除率[5-6]。由于PPI抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等的影响，使得PPI在根除方案中起重要作用，选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑等可提高H.pylori根除率[7]。本研究采用埃索美拉唑、铋剂加两种抗菌药的四联疗法作为初次治疗的H.pylori根除方案，结果显示，H.pylori总体根除率为86.0%，消化性溃疡患者达92.7%，表明埃索美拉唑四联疗法根除H.pylori效果满意，值得临床推广应用。

进一步分析H.pylori根除效果与患者临床特征关系发现，H.pylori根除率与患者的性别、年龄无明显相关性，与国内研究结果一致[8]；但有研究认为女性更易于对甲硝唑、克拉霉素耐药而降低H.pylori根除效果[9]，年龄较小者对服药依从性差而降低H.pylori根除效果[10]。本研究纳入患者均坚持按时服药，不存在服药依从性差的问题，因而取得了较为满意的H.pylori根除效果；消化性溃疡患者H.pylori根除率高于慢性胃炎患者，与文献报道一致[11-12]。

本研究组在前期研究中证实，蛋白芯片检测Ure抗体阳性对诊断H.pylori感染有较高的临床价值，对于未行H.pylori根除治疗者可作为H.pylori现症感染的诊断方法，因此，本研究中选择RUT及蛋白芯片检测Ure抗体均阳性者判断为H.pylori感染，并采用蛋白芯片检测H.pylori相关血清抗体状态，分析H.pylori血清抗体与H.pylori根除效果的相关性。研究结果显示，血清抗CagA阳性者H.pylori根除率明显高于抗CagA阴性者，而H.pylori根除率与抗VacA、抗Hsp60状态无明显相关性。

抗CagA阳性H.pylori菌株毒力强，细菌增殖迅速且对抗生素更为敏感，导致局部胃黏膜更明显的炎症反应及黏膜血流增加，抗生素在炎症黏膜局部可达到较高的浓度，使得抗CagA阳性患者的H.pylori更易于根除[13-14]。消化性溃疡患者感染的H.pylori菌株多为抗CagA阳性菌株[15]，在一定程度上可以解释本研究中消化性溃疡患者H.pylori根除率高于慢性胃炎患者的结果。抗VacA虽然与抗CagA一样可导致胃黏膜损伤，但本研究未发现其对H.pylori根除效果的影响，与意大利的一项研究结果一致[16]；而抗Hsp60状态也未影响到H.pylori根除效果。有研究显示，含有RdxA蛋白的菌株对甲硝唑敏感，不含RdxA蛋白的菌株则对甲硝唑有耐药性[17]；本研究结果显示，H.pylori感染者中抗RdxA阳性者仅占5.6%(6/107)，分析其原因可能有以下两个方面：(1)H.pylori菌株可能对甲硝唑耐药，提示临床选择药物时要特别注意耐药性问题；(2)抗RdxA表达不充分，即未突变的rdxA基因表达产物只有一部分可以诱导抗体产生，这可能是本研究中抗RdxA阳性患者H.pylori根除率低于RdxA阴性患者的原因；也可能与RdxA阳性患者例数过少，未能真实反映临床情况有关。

总之，埃索美拉唑四联疗法根除H.pylori效果满意，疾病类型、抗CagA状态是影响H.pylori根除效果的独立影响因素，临床选择根除H.pylori治疗方案时应综合考虑各方面影响因素，采取有针对性的个体化治疗方案以提高H.pylori根除率；今后的研究有待于更加严格控制患者纳入及排除标准，并设置对照，力争使患者基线水平趋于一致，对可能影响H.pylori根除效果的其他因素进行分析，从而进一步明确H.pylori血清抗体对H.pylori根除效果的影响。

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