单药沙利度胺治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效观察

蔡铭泉，李晓虹，张映红，吕晓君

软组织肉瘤是指发生于纤维组织、脂肪组织、平滑肌组织、横纹肌组织、间皮组织、滑膜组织、血管和淋巴管等组织的恶性肿瘤，均来源于间叶组织。局部手术及化放疗是主要的治疗方式，对于晚期软组织肉瘤通常采用以化疗为主的综合治疗，但经二线方案化疗失败的软组织肉瘤，目前尚无标准的治疗方案，且经多程化疗的晚期肿瘤患者往往身体状况不佳，对化疗耐受力差，因而多采用保守支持和对症治疗。沙利度胺是一种口服的抗血管生成和免疫调节剂，近年来发现在多种实体瘤中显示良好的抗肿瘤作用，本研究采用单药沙利度胺三线治疗晚期软组织肉瘤，取得了一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：全身Karnofsky功能状态评分：60～80分；外周血象及肝肾功能、凝血功能均正常，预计生存期>3个月；末次化疗距入组时间≥1个月，末次放疗距入组时间≥3个月，所有患者经二线化疗方案治疗后病情进展。排除标准：沙利度胺过敏；入组前接受过抗血管生成药物治疗；孕妇及哺乳期妇女。

1.2 一般资料 收集2008—2010年经我院病理学检查确诊的进展期软组织肉瘤患者22例，其中男15例，女7例；年龄15～73岁，平均年龄(37.7±20.0)岁；病理类型：腺泡状横纹肌肉瘤、纤维肉瘤各4例，滑膜肉瘤4例，多形性横纹肌肉瘤1例，原始神经外胚层瘤2例，血管肉瘤2例，恶性纤维组织细胞瘤2例，卡波氏(Kaposi)肉瘤1例，脂肪肉瘤1例，平滑肌肉瘤1例。所有患者经手术治疗后复发并转移，接受过常规全身化疗后病情进展，其中10例患者接受过局部放疗。原发灶以四肢多见，其次为腹膜后，转移部位肺部17例、腹膜后淋巴结4例、肝脏3例、浅表淋巴结3例。

1.3 治疗方法 沙利度胺(江苏常州制药厂生产)第1周100 mg/d，晚睡前顿服，1次/d，1周后增加到200 mg/d(维持剂量)，同时口服阿司匹林75 mg，1次/d。每半个月复查血常规、肝肾功能及凝血功能，每个月进行实体瘤疗效评价(RECIST)，出现Ⅲ～Ⅳ级毒副作用则予减量，病情继续进展者退出本研究。

1.4 疗效及安全性评价 服用沙利度胺后1个月进行RECIST，对疾病进展(PD)者停用，对病情完全缓解(CR)或部分缓解(PR)者继续应用。之后每2个月复查评价疗效并观察毒副作用，以CR+PR+疾病稳定(SD)为分子计算疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL)参照Karnofsky评分，以增加20分为显著改善、增加10分为改善、增加或减少不足10分为稳定、减少10分或以下为下降。毒副作用评价依据NCI-CTC 3.0分为Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，并绘制生存曲线图。

2 结果

2.1 疗效评价 22例患者治疗后，无CR者、PR 2例、SD 4例、PD 16例，DCR为27%(6/22)，2例PR患者缓解时间为6～13个月，4例SD患者稳定时间为3～6个月，所有患者中位无进展生存时间为1个月(见图1)、总生存时间为5个月(见图2)。

2.2 QOL 22例患者治疗后，无QOL显著改善者，改善3例、稳定5例、下降14例。

2.3 毒副作用 22例患者口服沙利度胺1～13个月，无治疗相关死亡，主要毒副作用为疲乏、嗜睡、便秘、口干，Ⅰ～Ⅱ级占82%，经对症治疗后，可继续原剂量治疗。1例患者出现Ⅲ～Ⅳ级便秘，经甘油灌肠后缓解；3例患者出现Ⅲ～Ⅳ级嗜睡，经沙利度胺减量50 mg/d后，症状缓解(见表1)。

图1 接受沙利度胺治疗患者无进展生存时间Figure 1 Survival of progression-free patients treated with thalidomide

图2 接受沙利度胺治疗患者总生存时间Figure 2 Total survival of patients treated with thalidomide

表1 沙利度胺治疗的主要毒副作用

3 讨论

沙利度胺在1956年开始作为镇静药广泛用于治疗失眠及妊娠反应，后因严重的致畸性而撤出市场。但近几年的基础与临床研究发现，其对恶性肿瘤具有一定的治疗作用。有研究显示，沙利度胺可以减少肉芽组织的血管密度，对血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维因子(bFGF)诱发的血管生成有很强的抑制作用[1-2]。肿瘤的复发、转移与肿瘤的新生血管生成密切相关，血管生成在实体瘤的生长、转移中起着重要的作用，沙利度胺通过细胞因子改变肿瘤组织的微环境，抑制VEGF和bFGF，从而抑制了肿瘤血管生成[3-4]。

本研究22例患者中，有2例获得PR，1例为血管肉瘤、1例为卡波氏肉瘤，这2例患者肿瘤只侵犯头颈部皮肤及淋巴结，无内脏及脑转移。血管肉瘤患者口服沙利度胺后头颈部肿瘤血管明显退缩，淋巴结缩小，无进展生存期达12个月，后因肺部感染而死亡。卡波氏肉瘤患者(HIV检测阴性)经口服沙利度胺后头皮肿瘤缩小，无进展生存期为4个月，显示沙利度胺对来源于血管、淋巴瘤的软组织肉瘤具有较好疗效。

沙利度胺具有抗焦虑及镇静的作用，临床研究中也用来改善恶性肿瘤患者的恶病质，提高患者生活质量，其作用机制与免疫调节功能相关：沙利度胺可以刺激细胞毒性T淋巴细胞增殖，诱导这些细胞分泌γ干扰素和白介素-2；抑制核转录因子(NF-κB)，NF-κB是一种DNA结合因子，进入细胞核后，能够调节白介素-8、白介素-12和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子的产生[5]。沙利度胺还可通过降解TNF-α mRNA来减少TNF-α的合成[6]。肿瘤晚期患者伴随的恶病质与TNF-α等细胞因子异常分泌相关。本研究中发现每天口服沙利度胺200 mg，患者耐受性好，部分患者可改善生活质量[7]。Wilkes等[8]进行的一项小规模的临床试验显示口服沙利度胺200 mg/d，连续14 d，能改善晚期食管癌患者的恶病质状态，患者非脂肪组织体质量(LBM)及总体质量(TBM)均有增加。但另一项随机对照临床研究显示口服沙利度胺100 mg/d，连续14 d，治疗晚期癌症患者相关的恶病质，与安慰剂组相比，沙利度胺可减少TNF-α，白介素-6、白介素-8细胞因子水平，但差异没有统计学意义[9]，但该研究入组病例仅31例，出组达6例。因此，目前沙利度胺在治疗肿瘤患者的恶病质，改善生活质量中的作用，尚无定论[10]。

综上所述，本研究显示单药沙利度胺治疗软组织肉瘤具有一定疗效，可提高患者生活质量，但有效率较低，沙利度胺联合化疗能否进一步提高软组织肉瘤的治疗疗效，值得进一步研究。

1 Yabu T，Tomimoto H，Taguchi Y，et al.Thalidomide-induced antiangiogenic action is mediated by ceramide through depletion of VEGF receptors，and is antagonized by sphingosine-1-phosphate[J].Blood，2005，106(1)：125-134.

2 Yu J，Liu F，Sun Z，et al.The enhancement of radiosensitivity in human esophageal caricinoma cells by thalidomide and its potential mechanism[J].Cancer Biother Radiopharm，2011，26(2)：219-227.

3 Ganjoo K，Jacobs C.Antiangiogenesis agents in the treatment of soft tissue sarcomas[J].Cancer，2010，116(5)：1177-1183.

4 韩正祥，高向阳，杜秀平.沙利度胺改善癌症患者围化疗期失眠症的临床研究[J].中国全科医学，2011，14(11)：3796.

5 Dong ZZ，Yao DF，Wu W，et al.Delayed hepatocarcinogenesis through antiangiogenic intervention in the nuclear-factor-kappa B activation pathway in rats[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(2)：169-174.

6 Zidi I，Mestiri S，Bartegi A，et al.TNF-alpha and its inhibitors in cancer[J].Med Oncol，2010，27(2)：185-198.

7 韩正祥，高向阳，杜秀平.沙利度胺改善癌症患者围化疗期失眠症的临床研究[J].中国全科医学，2011，14(11)：3796.

8 Wilkes EA，Selby AL，Cole AT，Poor tolerability of thalidomide in end-stage oesophageal cancer[J].Eur J Cancer Care(Engl)，2011，20(5)：593-600.

9 Yennurajalingam S，Willey JS，Palmer JL，et al.The role of thalidomide and placebo for the treatment of cancer-related anorexia-cachexia symptoms：results of a double-blind placebo-controlled randomized study[J].J Palliat Med，2012，15(10)：1059-1064.

10 Reid J，Mills M，Cantwell M，Cardwell CR，et al.Thalidomide for managing cancer cachexia[J].Cochrane Database Syst Rev，2012(4)：CD008664.