托吡酯对癫痫患者糖代谢的影响研究

汪东良，彭维杰，张 明，何 明

托吡酯可用于治疗部分性发作、全身性发作以及难治性癫痫，且单药也可用于添加治疗[1]。随着该药在临床的广泛应用，不良反应也逐渐被大家认识，较明显的不良反应有食欲减退、体质量减轻[2-3]。国内外已有研究报道：瘦素、脂联素、瘦素/脂联素、胰岛素及与糖代谢、脂代谢相关的胰岛素抵抗等因素与体质量的改变有关[4-5]。但目前托吡酯导致体质量减轻的机制尚不清楚。本研究旨在探讨托吡酯对糖代谢的影响，现总结报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2010年9月—2011年9月神经内科门诊及住院的癫痫患者共60例为研究对象，其中男35例，女25例；年龄18～44岁，平均29岁。60例癫痫患者中全身性发作32例(包括强直-阵挛性发作20例、肌阵挛发作7例、失神发作5例)，部分性癫痫发作22例，其他综合征6例。

1.2入选标准诊断均符合1981年国际抗癫痫联盟协会(ILAE)的癫痫分类和1989年ILAE的癫痫和癫痫综合征的分类[6]：(1)已确诊的癫痫患者，尚未予抗癫痫治疗；(2)依从性好，从入选之日起能按医嘱规律服药；(3)未曾使用过其他影响糖代谢的药物和无糖代谢异常的疾病史；(4)有性发育异常者排除在外；(5)颅脑MRI或CT证实无大脑损害；(6)所有患者除癫痫外无高血压、心脏病、糖尿病、甲状腺疾病、垂体疾病、颅脑创伤、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全及烟酒嗜好；(7)自然进食状态；(8)所有受试者知情签字。

1.3方法采用随机数字表法将患者随机分为试验组30例和对照组30例。试验组中男18例，女12例；年龄19～40岁，平均29岁；全身性发作15例(包括强直-阵挛性发作8例、失神发作4例、肌阵挛发作3例)，部分性癫痫发作12例，其他综合征3例；给予托吡酯(商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555)治疗，每晚口服50 mg开始，服用1周，随后每周增加剂量50～100 mg，分2次服用(根据临床疗效进行调整，200 mg为最低剂量)。对照组中男17例，女13例；年龄18～45岁，平均30岁；全身性发作17例(包括强直-阵挛性发作12例、肌阵挛发作4例、失神发作1例)，部分性癫痫发作10例，其他综合征3例；给予丙戊酸钠片(湖南省湘中制药有限公司生产，国药准字H43020874)治疗，每日按体质量15 mg/kg分2～3次口服，起始剂量为5～10 mg/kg，之后每周递增5～10 mg/kg，至能控制发作为止(每日最大量不超过30 mg/kg)。两组患者性别、年龄及病情程度具有均衡性。

1.4观察指标治疗前、治疗3个月、治疗6个月测量身高和体质量，计算体质指数(BMI)，空腹状态下检测血糖、血清胰岛素水平，胰岛素抵抗指数采用稳态模型评估(HOMA)公式，即胰岛素抵抗指数=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。观察试验组患者治疗前后食欲变化情况。

2　结果

2.1两组患者观察指标比较两组治疗前体质量、体质指数、血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月、6个月试验组较对照组体质量、体质指数及血糖水平降低，胰岛素水平升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月、6个月两组胰岛素抵抗指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗前、治疗3个月、6个月体质量、体质指数、血糖、胰岛素水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中治疗3个月、6个月较治疗前体质量、体质指数及血糖水平降低，胰岛素水平升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月与治疗6个月比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗前、治疗3个月、6个月胰岛素抵抗指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗前、治疗3个月、6个月各项观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2试验组治疗前与治疗3个月、6个月食欲情况比较试验组治疗前患者食欲好17例(56.7%)，尚可13例(43.3%)；治疗3个月，食欲好15例(50.0%)，尚可15例(50.0%)；治疗6个月，食欲好11例(36.7%)，尚可19例(63.3%)。3个不同治疗阶段食欲情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1　两组患者各项观察指标比较

3　讨论

托吡酯又称妥泰，是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，具有阻断电压依赖性钠通道；增强γ-氨基丁酸(GABA)-A受体的GABA的活性；拮抗红藻氨酸/AMPA亚型谷氨酸受体，阻滞L型高电压依赖性钙离子通道及碳酸酐酶抑制等作用。托吡酯可用于各型部分性发作、全身性发作癫痫的单药或添加治疗以及难治性癫痫的添加治疗[1]。

随着该药在临床的广泛应用，瘦素、脂联素，瘦素/脂联素、胰岛素及与糖代谢、脂代谢相关的胰岛素抵抗等因素与体质量的改变有关[2-5]。但目前托吡酯导致体质量减轻的机制尚不清楚。糖代谢是维持能量平衡的一个重要因素，而维持能量平衡的调控中枢在下丘脑。神经内分泌激素如瘦素在能量摄取和消耗过程中起了很重要的作用。已有研究证实在肥胖或糖尿病大鼠及2型糖尿病或肥胖患者，托吡酯可提高骨骼肌及脂肪组织对胰岛素的敏感性、降低血糖及糖化血红蛋白，减轻胰岛素抵抗[7-9]。本研究结果显示,应用托吡酯治疗3个月、6个月后癫痫患者血糖水平较治疗前均显著降低，胰岛素水平较治疗前显著升高。然而陈峰等[10]报道托吡酯对空腹血糖无明显改变。本研究中癫痫患者治疗前后胰岛素抵抗指数的变化并不明显。有关托吡酯引起高胰岛素血症的可能机制为：(1)托吡酯为脂肪酸的衍生物，脂肪酸能刺激胰腺分泌胰岛素。托吡酯通过直接效应、与游离脂肪酸竞争清蛋白结合的非直接效应来调节胰腺分泌胰岛素。(2)托吡酯具有γ-氨基丁酸受体特性，可能作为神经递质和神经递质的受体来调节胰腺分泌胰岛素。血胰岛素水平的升高可引起血糖下降。

综上所述，本研究发现托吡酯治疗癫痫患者3个月时便可有体质量下降、食欲减退及糖代谢异常、高胰岛素血症，表明托吡酯虽广泛用于部分性发作、全身性发作癫痫的单药或添加治疗以及难治性癫痫的添加治疗，但也有较为明显的影响食欲的不良反应。目前为止尚未发现更为理想的药物替代。要真正开发出既能有效控制癫痫发作症状，不良反应又很小的理想药物尚待同行坚持不懈地努力。

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