角蛋白17在皮肤科中的研究进展

蒋正强

角蛋白17在皮肤科中的研究进展

蒋正强

表皮角质形成细胞占整个表皮结构组成的85%以上，角蛋白是表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白，是角质形成细胞和其他上皮细胞的标志性成份，角蛋白17（K17）属于其中一种。K17是角质形成细胞增殖分化的标志性分子，可能与银屑病等疾病有关。近年来，K17在皮肤科疾病中的表达研究也逐渐增多，笔者就其在皮肤科中的研究进展作一综述。

1 K17概述

角蛋白是组成细胞骨架的中间丝家族成员之一，分子量约为40～70KD，目前发现的人角蛋白有54种，其中在上皮细胞表达的有37种，在毛发中表达的有17种[1]。已有文献报道，角蛋白根据基因序列同源性及等电点的差异，结合不同分子量角蛋白可分为二型[2-3]：Ⅰ型角蛋白，一般Mr较低，等电点偏酸，包括K9～19和4种毛发角蛋白Ha1～4；Ⅱ型角蛋白，Mr较高，等电点偏碱，包括K1～8和4种毛发角蛋白Hb1～4。角蛋白的特性和功能与皮肤的增殖分化、生理机制乃至多种皮肤病的病理、生理都有着密切的关系[4]。

K17属于Ⅰ型角蛋白，分子量约为46KD，等电点为5.1，全长由432个氨基酸组成，其中E（谷氨酸）、L（亮氨酸）含量稍高，而G（甘氨酸）含量偏低。K17主要分布在汗腺的基底细胞和深部外毛根鞘等处，在正常的基底细胞中也有轻度表达[5]，当表皮角质形成细胞出现异常增殖、分化时，可出现K17的异常表达[6]。最近的研究发现，在肿瘤诱导血管生成的体外实验中，K17在血管内皮细胞中表达增高，虽然它一直被当作上皮细胞的标志，但在非上皮来源的某些肿瘤细胞及间叶细胞（成纤维细胞和内皮细胞）中均发现有角蛋白表达[7-9]。有研究表明，K17基因敲除小鼠的创面愈合时间明显延迟，但K16基因敲除小鼠的创面愈合时间未见明显改变[10]，说明在皮肤损伤或某些皮肤疾病时，角质形成细胞激活过程伴有角蛋白基因表达的变化，其中K17作为激活细胞的标志物[11]。

2 K17在皮肤疾病中的表达

2.1 K17在银屑病中的表达 银屑病是一种临床常见的慢性炎症性皮肤病，其主要病理改变为表皮角质形成细胞过度增生，棘层肥厚以及皮损部位以T细胞为主的炎性浸润，其发病原因及发病机制不明。目前的研究表明，银屑病与K17有明显相关性。笔者采用免疫组化方法检测14例斑块型银屑病K17的表达，发现K17强烈表达于棘细胞及以上各层细胞的胞质中，胞质染成片状棕褐色，呈强阳性反应；基底细胞未着色或呈淡黄色，呈阴性或弱阳性表达，角质层角化不全细胞不着色未见表达，同时发现在点滴状银屑病皮损中也过度表达K17，这与Miettinen等[9]及马敬等[12]的报道相符。有学者认为，K17与银屑病发病过程和严重程度存在一定的相关性，提出可以将K17的表达程度作为判断银屑病病情和治疗效果的指标，因此K17分子则又被称为“银屑病相关性角蛋白”[13-16]。

近年来的研究表明，银屑病发病的始动因素是链球菌感染，其发病机制可能是抗原或超抗原或有同源序列的角蛋白与T细胞之间复杂作用的结果[17-18]。链球菌超抗原和抗原是T细胞的活化抗原之一，而K17与链球菌M蛋白具有交叉抗原特性，在病理条件下能成为银屑病的自身反应性抗原，K17又是IFN-γ可诱导表达的唯一的角蛋白[19-20]，因此银屑病的发病机制可能存在“T细胞-细胞因子-K17”环路。K17分子可以刺激银屑病患者的T淋巴细胞，使之活化、增生，释放IFN-γ等炎症细胞因子，而IFN-γ又可诱导增加K17的表达，这就在K17与T细胞之间形成了一个相互促进的恶性环路（图1）。另有研究证明，IL-22能够以剂量依赖方式诱导角质形成细胞表达K17，提示IL-22在银屑病病理改变的发生过程中所发挥的作用至少部分地与诱导K17表达相关[21]。

有学者报道，应用反义核酸和RNA干扰技术从基因水平对K17分子进行干预，封闭K17分子上与银屑病相关联的关键序列或表位，切断“K17-T细胞”环路，从而消除K17不断激活T细胞的作用，达到治疗银屑病的目的，在体外实验中得到了证实[22]，提示K17将来可能作为治疗银屑病的一个新的药物靶点。

图1“T细胞-细胞因子-K17”环路在银屑病发病机制中的作用

2.2 K17在肿瘤组织中的表达

2.2.1 皮肤鳞状细胞癌 笔者对16例鳞状细胞癌K17表达状况的研究发现，在分化程度较高的鳞癌细胞中，染色强度较强；胞质染成棕黄色，在低分化鳞癌细胞中未见着色，K17呈阴性反应，K17的表达与鳞癌细胞分化程度呈正相关，K17较高表达的鳞癌组织其分化程度较高、恶性度低、预后较好，且与淋巴结癌转移存在明显的负相关[23-24]。这种现象可能与生物学的差异有关，高分化的鳞状细胞胞体较大，胞质丰富，癌细胞是向角化方向分化的，可见角珠及较多的角化不良细胞，低分化的鳞状细胞胞体较小，胞质很少，无角化不良细胞。由此可见，K17可作为鳞癌分化程度、恶性程度及预后的一个判断依据。

2.2.2 基底细胞癌 姜莉等[25]报道，基底细胞癌K17在瘤体细胞中呈强阳性表达，阳性率达到81%。笔者的实验结果显示，基底细胞癌瘤细胞不表达K17，在瘤细胞旁的棘细胞层、颗粒层呈阳性表达，两者结果不一致，具体原因尚不清楚，需进一步探讨。而临床上部分皮肤基底细胞癌很难区别于鳞状细胞癌，虽各有其病理组织学特点，但对于某些特殊组织学类型，可能存在鉴别困难。由于K17在基底细胞癌与高分化鳞癌组织中有不同的表达，因此笔者认为K17可作为基底细胞癌与高分化鳞癌的一个免疫组化方面的鉴别依据。

2.2.3 恶性黑素瘤 既往临床上普遍认为细胞角蛋白仅表达于上皮性肿瘤，在恶性黑素瘤中不表达，并以此作为恶性黑素瘤和上皮性肿瘤鉴别诊断的重要指标[26-27]。但也有学者发现，部分恶性黑素瘤中角蛋白呈阳性表达[28]。Achilles等[29]认为，在原发皮肤恶性黑素瘤中细胞角蛋白表达率为零，在继发性恶性黑素瘤中的表达率为23%。笔者对8例恶性黑素瘤K17表达状况进行研究，发现黑素瘤瘤细胞均不表达K17，而其上方的表皮除角质层外K17呈强阳性表达，明显高于正常皮肤的表达。

2.2.4 脂溢性角化症与日光性角化病 笔者对18例脂溢性角化症进行免疫组化并经DAPI复染，发现K17呈阳性表达（红色荧光），主要表达在基底层及靠近基底层的棘细胞层的胞质及部分胞膜中，棘细胞上层及角质层未见表达K17。作为癌前病变的日光性角化病虽最初发生于表皮基底层细胞，但在发展过程中不向基底样细胞形态增生，部分却向鳞状细胞分化，其K17基本不表达[25]。而临床上脂溢性角化症角化型皮损易与日光性角化病易混淆，K17可以作为两者在病理学方面的鉴别依据。

2.2.5 其他上皮性肿瘤 K17是上皮细胞标志性成份。有文献报道，起源于上皮的部分肿瘤细胞中多有K17表达，在皮脂腺癌及汗腺肿瘤细胞中K17均有明显表达[30]。

2.3 K17在其他疾病中的表达

2.3.1 毛发红糠疹 是一种特发性、丘疹-鳞屑性炎症性皮肤病，病理改变为真皮上部血管周围存在非特异性慢性炎症细胞浸润。有学者用蛋白印迹法对具有家族史的毛发红糠疹患者的3位家庭成员的皮肤进行分析，发现均有K17的表达[31]。对于K17在毛发红糠疹皮损处高表达，Jiang等[32]认为是淋巴细胞的炎性浸润，产生了信号多肽导致角质形成细胞中基因表达的特异性改变，K17的表达可能是一种对炎症反应的特异反应。

2.3.2 先天性厚甲症与多发性脂囊瘤 先天性厚甲症临床表现为甲增厚、营养不良，有时伴有毛发缺陷及掌跖角化过度。目前的研究发现，K6a-16和K16b-17角蛋白的基因突变是导致Ⅰ型和Ⅱ型先天性厚甲的原因[33]。多发性脂囊瘤是先天性厚甲病Ⅱ型的一种遗传异型，是一种以躯干四肢的多发性半球形囊形损害为临床特征的皮肤附属器少见的良性肿瘤，多呈常染色体显性遗传，目前认为该病是K17基因突变导致的[34]。

2.3.3 扁平苔藓 是一种发生于皮肤、毛囊、黏膜和指甲的常见的病因不明的慢性炎症性疾病，组织病理改变有角质形成细胞的异常增生，淋巴细胞的浸润。Schofield J·K实验表明，K17在扁平苔藓基底层以上的各层细胞中均有表达，认为K17表达是IFN-γ上调作用的结果，反映了一种炎症性创伤愈合的变化。

2.3.4 氯痤疮 是一种少见的职业性皮肤病。有实验表明，在氯痤疮患者皮损处有K17的异常表达，提示可能与作为致氯痤疮原的二噁英干扰细胞的正常增殖和分化，导致表皮细胞的过度增殖有关[35]。

2.3.5 人乳头瘤病毒感染 研究表明，在扁平疣皮损瞎报中K17基本不表达，但在寻常疣、尖锐湿疣皮损细胞中K17呈阳性表达，主要表达在棘细胞层，与银屑病的表达方式基本一致[36]。

3 结语

角蛋白是维持上皮细胞和组织完整性的主要结构蛋白，如K17出现异常，可能会导致一系列以角质形成细胞病变为主的皮肤病，如银屑病等增殖性皮肤病、遗传病或皮肤肿瘤等。K17在银屑病、脂溢性角化症、基底细胞癌、鳞状细胞癌等常见增殖性皮肤病中有明显表达，作为细胞增殖分子标志的K17，可能在其他增殖性皮肤病中也有表达，值进一步研究。由于K17在各增殖性皮肤病中的表达特点不一，因此K17的表达状况可为临床提供病理学方面的鉴别依据。有学者在银屑病体外模型中发现，抗角蛋白抗体可以逆转包括角质形成细胞异常增生、炎症性细胞因子过度表达等在内的一系列病理改变，显示出对银屑病良好的治疗效果[37-39]。因此，对K17分子表达的有效控制将可能成为其他增殖性皮肤病治疗的一个新策略。

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2012-05-03）

（本文编辑：欧阳卿）

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