前列腺素E1对肝切除术后肝功能的保护作用

严秋亮 朱友根 刘栋 应延风 倪德生 毛宇飞 蒋进展

前列腺素E1对肝切除术后肝功能的保护作用

严秋亮 朱友根 刘栋 应延风 倪德生 毛宇飞 蒋进展

目的 探讨前列腺素E1（PGE1）对肝切除术后肝功能的保护作用及机制。 方法 选取118例接受肝大部切除术患者，其中A组36例（术后常规治疗），B组40例（术后常规治疗+PGE120μg/d，静脉注射，连续14d），C组42例（术中门静脉阻断再开放时行Lipo-PGE120μg门静脉灌注+B组方案）。分别检测3组患者术前与术后1、3、5、9、14、28d外周血ALT及TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ水平，以及术前与术后1、7、28d门静脉血流量的变化。 结果 3组患者术前各指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后各组患者ALT、TNF-α、IL-6、IL-10水平均明显升高，然后逐渐恢复，但B、C组升高幅度明显低于A组（均P＜0.01），且恢复时间快于A组；A组IFN-γ水平在手术前后无明显改变，但B、C组在术后28d，IFN-γ水平明显持续升高（均P＜0.01）。A组门静脉血流量手术前后无明显改变，而B、C组术后门静脉血流量在观察时段内明显且逐渐增高（均P＜0.05）。以上所有PGE1干预引起的变化，C组均较B组明显。 结论 PGE1有利于肝切除术后早期功能的恢复，其作用机制可能与调节细胞因子水平及增加门静脉血流有关。

肝切除术 前列腺素E1肝功能

肝功能保护是肝脏手术成功与否的重要因素，因此肝脏手术时必须最大限度地保护患者的肝功能。近年来的研究表明，前列腺素E1（PGE1）在肝脏部分切除及肝移植中具有明显的肝功能保护作用，但缺少临床前瞻性随机对照研究。本研究旨在通过对照研究的方法探讨PGE1对肝脏手术后肝功能的保护作用及其作用机制，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2007-01—2011-12金华市人民医院收治的行肝大部切除术患者118例，排除标准：（1）对PGE1药物过敏者；（2）因各种原因未完成14 d疗程者；（3）进行性出血，血小板＜20×109/L；（4）合并严重的心、肺、肾等重要脏器功能不全以及肺部感染者不被纳入观察。其中术后常规用药者36例（A组）；在术后常规治疗基础上经外周静脉给予PGE1者40例（B组）；在常规治疗基础上术中经门静脉灌注PGE1，术后外周静脉继续给予PGE1者42例（C组）。3组患者的一般资料见表1。

表1 3组患者的一般资料

由表1可见，3组患者性别、年龄及疾病类型的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 按不同病变部位及疾病种类对患者采用规则或不规则肝脏切除术，其中右Ⅴ和Ⅵ段、Ⅵ和Ⅶ段、Ⅶ和Ⅷ段等肝脏切除手术29例，右肝部分切除51例，左半肝切除38例。所有患者手术切除时肝门阻断，采用Pringle法。C组患者肝切除完成门静脉开放后立即经门静脉灌注20μg PGE1（哈药集团生物工程有限公司生产的前列地尔注射液，每支10μg/2ml，使用时用0.9%氯化钠溶液稀释至20ml）。A组：按肝部分切除术后常规用药。B组：除术后常规用药外，从手术当天起至术后 14d每天经外周静脉加用 PGE120μg，分2次静脉注射。C组：手术时肝血管阻断开放后立即用PGE120μg，经门静脉灌注1次，术后给药与B组相同。

1.3 检测指标 （1）采用ELISA法检测患者术前与术后1、3、5、9、14、28d外周血细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ）以及ALT水平。（2）手术后肝脏门静脉血流测定：术前及术后1、7、28d为患者实施彩色多普勒成像（CDI，ALOKA SSD-1700）检查，监测门静脉血流量（Q）变化[Q（ml/min）=πV×（D/2）2×60，V为平均血流速度（cm/s），D为所测血管管腔直径（cm）]。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，所得数据均以表示，3组比较采用重复测量设计的方差分析，并进行两两比较。

2 结果

2.1 3组患者各检测指标的比较 见表2。

表2 3组患者各检测指标的比较

由表2可见，3组患者术前各项指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后各组ALT、TNF-α、IL-6、 IL-10水平均明显升高，然后逐渐恢复，但B、C组升高水平明显低于A组（均P＜0.01），且恢复时明显短于A组。A组IFN-γ水平在手术前后无明显改变，B、C组术后IFN-γ水平明显持续增高（均P＜0.01），于28d时下降。以上PGE1干预引起的变化，C组均较B组明显。

2.2 3组患者门静脉血流量的比较 见表3。

表3 3组患者门静脉血流量的比较（ml/min）

由表3可见，3组患者术前门静脉血流量差异均无统计学意义（均P＞0.05）。A组术后门静脉血流量无明显改变，但B、C组门静脉血流量在术后28d内均明显持续升高趋势，差异有统计学意义（均P＜0.05），且C组变化更为明显。

3 讨论

PGE1是花生四烯酸经环氧化酶（COX）-1/COX-2和前列腺素合成酶分解产生，是具有多种生物活性的脂类炎症介质，能扩张小血管、改善四肢及内脏微循环。研究表明，PGE1具有肝脏保护作用，并认为可能与门静脉血流的增高和各种细胞因子产生水平改变有关。本研究结果显示，B、C组术后ALT恢复时间提早、ALT水平显著下降，同时术后门静脉血流量显著增高，TNF-α、IL-6、IL-10显著降低，IFN-γ显著增高，其中用术中经门静脉灌注组表现尤其明显。这验证了PGE1能保护肝脏术后功能，并符合门静脉血流增高与各种细胞因子水平改变有关这一观点。

单纯PGE1半衰期短，稳定性差，而脂微球包裹后的PGE1对病变血管有着特殊的亲和性，并可以明显降低在肺部的失活率。静脉用药后，PGE1主要分布在小动脉、毛细血管和有病变的主动脉血管壁，浓度最高的器官是肝、肾和肺。因此，缺血性治疗后发生急剧炎性改变的肝窦正是PGE1作用的极好靶点，能聚集更多的药物，产生更显著的血流动力学效应[1-2]。许多报道认为，应用PGE1可增加门静脉血流量，但不同途径给予PGE1，对肝脏血流灌注的变化有差异。李家平等[3]通过肝动脉持续灌注PGE1观察其对犬肝血流动力学及氧代谢的影响，结果显示灌注后肝动脉阻力、窦后阻力显著降低，肝动脉血流、肝动脉压、肝脏氧供应明显升高；同时还观察到PGE1能显著增强肝脏血流灌注，且主要影响门静脉灌注分量。本研究结果显示，应用PGE1后门静脉流量显著增加，经门静脉灌注效果油漆明显。由于门静脉血流中富含大量的肝营养因子，对肝脏正常代谢和损伤修复意义重大，因此理论上PGE1经外周静脉给药会因代谢清除率过高影响药效，而经门静脉给药则可在一定程度上避免清除而提高疗效。

肝脏手术后的另一个损伤原因是肝脏缺血再灌注损伤或肝脏急性期应答反应与损伤所致各种炎症介质释放增多有关，而PGE1还能通过稳定细胞膜，减少炎症介质释放从而减轻手术后肝细胞的损伤[4-5]。肝细胞损伤时产生急性期应答反应，Kupffer细胞会大量释放TNF-α及IL-6等细胞因子[6-9]。TNF在此细胞因子网络中起核心作用，TNF-α的增高可进一步促使其他炎症性细胞介质的释放，如IL-1与IL-12，两者产生恶性循环，呈现瀑布效应，损伤肝细胞功能。PGE1可通过免疫细胞上PGE2受体和PGE4受体，升高胞内c-AMP水平，使各种细胞因子释放减少。王军等[10]和张道全等[11]的研究表明，PGE1组TNF-α明显低于缺血再灌注组。本研究结果显示，B、C组IL-6和TNF-α、IL-10水平显著低于，表明PGE1通过免疫调控途径发挥减轻肝损伤的作用。IFN-γ术后增加的原因，可能与PGE1通过刺激自然杀伤细胞上PGE2受体增加IFN-γ释放有关[12-13]。邹卫龙等[14]的研究也证明，PGE1可以促进血吸虫病家兔内源性IFN-γ的表达。

综上所述，PGE1能保护肝手术后的肝功能，这可能与其增加肝血流和通过免疫调控减少缺血再灌注损伤有关，但具体作用机制尚待进一步研究。

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Protective effect of prostaglandin E1on liver function in patients following hepatectomy

YAN Qiuliang,ZHU Yougen,LIU Dong,et al.
Department of Hepatobiliary Surgery,Jinhua People's Hospital,Jinhua 321000,China

Objective To investigate the protective effect of prostaglandin E1(PGE1)on liver function in patients after hepatectomy. Methods One hundred and eighteen patients scheduled to undergo major liver resection were randomly designated to group A(receiving conventional postoperative treatment n=36),group B(receiving conventional treatment plus intravenous injection of 20μg/d Lipo-PGE1for 14d,n=40)and group C (undergoing portal vein infusion of 20μg Lipo-PGE1immediately after portal vein clamping was finished during surgery plus the same regimen as group B,n=42).The levels of alanine transaminase (ALT)and cytokines TNF-α,IL-6,IL-10 and IFN-γ in peripheral blood were measured before and 1,3,5,9,14 and 28 d after surgery,and the portal venous flow volume was also determined before and 1,7 and 24 d after surgery. Results All parameters among the three groups had no significant differences before surgery(all P＞0.05).The levels of TNF-α,IL-6 and IL-10 in all groups were markedly increased after surgery and then returned to baseline gradually,while these cytokines in groups B and C were increased significantly less and decreased shorter than those in group A(all P＜0.05).The pre-and postoperative IFN-γ levels in group A showed no significant changes,but those in groups B and C were significantly increased and continued to rise until 28 d after surgery(all P＜0.05).No difference was observed in portal venous flow volume before and after surgery in group A, while a continuous increase was found after surgery in groups B and C(all P＜0.05).All the changes caused by PGE1intervention were more evident in group C than those in group B. Conclusion PGE1is beneficial for early recovery of liver function after hepatectomy,which may be related to regulating cytokines levels and increasing the portal venous inflow.

Hepatectomy PGE1Liver function

2013-01-14）

（本文编辑：欧阳卿）

浙江省科技厅立项课题（2009C33130）

321000 金华市人民医院肝胆外科（严秋亮、朱友根、刘栋、倪德生）；金华职业技术学院医学院基础医学部（应延风、毛宇飞、蒋进展）

朱友根，E-mail：yanql623@163.com