肿瘤坏死因子抑制剂在炎性肠病中的应用（1）

奥利·赫根·尼尔森等

●专家论坛

肿瘤坏死因子抑制剂在炎性肠病中的应用（1）

奥利·赫根·尼尔森等

一名35岁的男性因克罗恩回结肠炎急性加重就诊。他于8年前被诊断为克罗恩病，此前曾接受过3次泼尼松的治疗。由于患者反复需要接受糖皮质激素治疗，于1年前开始了硫唑嘌呤治疗（150mg/d）。患者现报告1周前出现右下腹腹痛，大便频率增加至8～9次/d。实验室检查结果显示，血红蛋白浓度为10.7g/dl，C反应蛋白水平为21mg/L。肠道磁共振成像检查结果显示，炎症位于远段回肠和结肠。患者被转诊至1名消化科医师处就诊。回结肠镜检查结果显示，肝曲附近有斑片状红斑及溃疡形成，末端回肠也可见到相似的病变。结肠镜检查中取得的活检标本显示急性和慢性肉芽肿性炎症，消化内科医师建议采用一种TNF抑制剂进行治疗。

1 临床问题

炎性肠病是一种常见的慢性胃肠道疾病，这一概括性术语包括一系列的疾病，溃疡性结肠炎和克罗恩病是其中最常见的两种疾病。从已经有的数据中推断，在美国和加拿大，有超过78万人患有溃疡性结肠炎，超过63万人患有克罗恩病，而且两种疾病的全球发生率正在增加[1]。

炎性肠病对发病率和生活质量有严重影响[2]。在生物治疗出现之前时代进行的一项基于人群的克罗恩病患者队列研究结果显示，因发生并发症或者需要手术治疗（或两者同时存在）所致的住院率为194次住院/1 000人一年[3]。在诊断克罗恩病后的前10年内，累计手术率为40%～55%[3]。最近的一项基于人群的溃疡性结肠炎大规模流行病学研究结果显示，诊断后20年内的结肠切除率为14.8%[4]。另外，存所有炎性肠病患者中，有1/3的患者随时可发生肠外并发症，这些肠外并发症包括风湿病以及皮肤、眼部、血液系统（包括血栓栓塞性疾病）和肝脏的并发症[5]。

对未经选择的、基于人群的队列研究进行荟萃分析，结果显示，在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中，结直肠癌的发生危险呈中度程度的升高[6]，而后一疾病（即克罗恩病）还可使有回肠炎症的患者小肠恶性肿瘤发生相对危险显著升高[7]，不过绝对危险较低。但是，这些数据主要来自于治疗选择较当今少时所进行的研究。近期的更多数据提示，在炎性肠病患者中，结直肠癌发生的总体危险并没有增加，不过在某些亚组患者中，危险仍有升高[8]。

2 病理生理学及治疗的作用

肠道作为免疫系统的一个重要组成部分，其能够识别、并且可对环境的刺激（包括肠腔内微生物）产生应答反应。这种相互作用是受到高度调节的，并可防止正常微生态中的共生菌诱导黏膜产生炎症，这一现象被称为肠道的内环境稳定[9]。通常的假说是，这种复杂的相互作用产生的持续的、且不适当的扰乱，可引起微生态的改变（生态失调）和黏膜的炎症，从而导致了炎性肠病的发生[9]。这些改变在很大程度卜是由遗传学所决定的，可能包括（肠）屏障功能的破坏（主要发生在溃疡性结肠炎中），微生物传感的障碍（主要发生在克罗恩病中），以及获得性免疫反应调节的改变（两种疾病中均有）[10]。

人们发现，在炎性肠病中，促炎细胞因子TNF-α在引起肠道慢性炎症的炎症瀑布效应中发挥了关键性的作用[11]。人工合成的抗TNF-α抗体在研究中已经显示出了具有减轻这种炎症过程的作用。图1解释了TNF抑制剂是如何中和TNF-α所介导的信号转导[12]。另外，TNF抑制剂还显示出可以诱导合成TNF-α免疫细胞的凋亡[13]，继而可减少合成TNF-α免疫细胞以及其他细胞对各种下游的促炎细胞因子合成[14]。

英夫利西单抗是第一种存炎性肠病治疗中显示出有益作用的TNF抑制剂。英夫利西单抗是一种可与TNF-α特异性结合的嵌合性抗体，其中鼠序列占25%，人序列占75%，最初是在克罗恩病患者中进行的评价[15-16]。人们为努力减少嵌合性抗体诱导的免疫原性反应进行了研究，研发出了完全人源化的单克隆抗体，这种（完全人源化的）抗TNF-α单克隆抗体阿达木单抗在克罗恩病的治疗中也已经显示出有效[17-18]。Certolizumab pegol是一种与聚乙二醇分子结合的、人源性的抗TNF抗体Fab′片段，其存克罗恩病治疗的研究中也显示出有效[19-21]。在克罗恩病患者中所观察到的TNF抑制剂的有效性为存溃疡性结肠炎患者中进行TNF抑制剂试验提供了合理依据。最近，另外一种人类抗TNF-α单克隆抗体golimumab单抗存溃疡性结肠炎的治疗研究中也显示出有效[22]。

图1 TNF-α抗体治疗炎性肠病的作用机制[抗TNF-α抗体与两种类型的同源三聚体TNF-α结合：跨膜型TNF-α（tmTNF-α）前体和可溶型TNF-α（sTNF-α，由tmTNF-α转化而来）。因此，这些生物制剂阻断了TNF-α分子与1型和2型TNF-α受体（TNFR1和TNFR2）以及可溶性TNF-α受体（sTNFR）的相互作用，中和了TNF-α介导的促炎细胞信号转导，抑制了炎性基因的表达。英夫利西单抗是市场上第一种TNF抑制剂，在本图中用作示例。IkB指kB抑制剂，MEKK指促分裂原活化的蛋白激酶，NF-kB指核因子kB，NIK指NF-kB诱导的激酶，P指磷酸化蛋白质，TRADD指TNFR1相关死亡结构域蛋白，TRAF指TNFR相关因子。]

依那西普是一种非抗体的、可溶性的、重组TNF受体-Fc融合蛋白，该制剂在炎性肠病的治疗中没有效果[23]。对于这种差异，虽然人们尚没有充分明确这种现象背后的原因，但是，这可能由依那西普与以抗体为基础的TNF抑制剂在诱导（肠道）黏膜T细胞凋亡的方式有所不同所致[24]。

3 临床证据

几项安慰剂对照试验的结果已显示，在中重度克罗恩病的治疗中，英夫利西单抗[16，25]、阿达木单抗[17-18，26]和certolizumab pegol[20]作为一线治疗及在对标准治疗疗效反应不足的患者（二线）治疗中均有效（下面会讨论这些问题）[27]。治疗所带来的获益包括达到疾病的缓解以及维持治疗的疗效反应[21，25，28-29]。除了可减轻疾病的症状和体征外，TNF抑制剂还可使糖皮质激素减量（免糖皮质激素缓解）[17，25]和促进黏膜的愈合[30]。前者被视为一种有临床意义的获益，后者提示对疾病进展具有保护作用。

英夫利西单抗在瘘管型克罗恩病的治疗中也有效果[15，31]。另外，小规模研究的结果显示，早期使用英夫利西单抗或阿达木单抗进行治疗（手术后4周内进行），可以预防回肠切除后的组织学和内镜下复发[32-33]。

纳入溃疡性结肠炎患者的随机对照试验结果已显示，在疾病中重度活动、对传统治疗无效患者的诱导和临床维持治疗（包括免糖皮质激素缓解）中，英夫利西单抗[34]、阿达木单抗[35-36]和golimumab[22]均有效。对两项试验进行的事后分折显示，英夫利西单抗可使1年后的结肠切除率由安慰剂组的17%降至英夫利西单抗组的10%（预防1次结肠切除术，需要治疗的患者数为14例）[37]。TNF抑制剂还可用作住院的重度溃疡性结肠炎患者的补救治疗[38]。

4 临床应用

在对炎性肠病进行治疗时，常规采用升阶梯策略（图2，见下期）。轻症溃疡性结肠炎患者适合用5-氨基水杨酸进行治疗，该药可用于诱导缓解及防止复发。虽然5-氨基水杨酸此前也被用于克罗恩病的轻症患者，但是，最近的荟萃分析结果并未表明这种药物在该病况的患者中可产生临床获益[39-41]。对于这些患者，治疗选择为局部应用糖皮质激素（用于远段结肠疾病）和布地奈德（用于远段回肠受累），有时也可将抗生素用于克罗恩回结肠炎患者。对中重度炎性肠病患者（或5-氨基水杨酸治疗失败的轻症患者）可进行短疗程（2～4个月）的糖皮质激素治疗。对于糖皮质激素减量时复发（提示糖皮质激素依赖性疾病）的患者，可采用免疫抑制剂如硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤或巯嘌呤）或甲氨蝶呤（后者仅用于克罗恩病患者）进行治疗[42]。

对于糖皮质激素治疗未产生疗效反应（提示疾病为糖皮质激素抵抗）的患者或接受免疫抑制剂治疗后仍有复发的患者，TNF抑制剂是一种适当的治疗选择。目前还没有对各种TNF抑制剂进行头对头比较的研究，因而缺乏它们的相对有效性和安全性的直接证据。不过，临床试验显示，现有药物的有效性均相似[16-18，22，2，5，26，34-36，43]。

（未完待续。后续内容包括临床应用中的其他内容、不良反应、不确定领域、指南以及建议）

（本文转载自《中国医学论坛报》2013年9月26日第39卷第38期总第1373期）

丹麦海莱乌哥本哈根大学卫生和医学科学系海菜乌医院医疗部消化内科