MDS发病分子机制、预后和表观遗传学治疗进展——第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷

肖志坚

MDS发病分子机制、预后和表观遗传学治疗进展
——第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷

肖志坚

1 MDS基因突变

MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征是血细胞减少，髓系细胞一系或多系发育异常（dysplasia），无效造血（ineffective haematopoiesis）及演变为急性髓系白血病（AML）的风险增高。MDS主要病理生理本质是：（1）起源于造血干细胞的克隆性疾病；（2）粒系、红系和巨核细胞系一系或多系发育异常；（3）无效造血。临床表现主要是外周血一系或多系血细胞计数减少及由此导致的症状和体征，疾病结局是骨髓衰竭或演变为AML。MDS的发生和演变是一个多步骤累及多基因的病理过程。

通过单核苷酸多态性（SNP）微阵列技术和全基因组或外显子组测序，发现了大约25～30种参与MDS发生的基因突变。在继之前发现的癌基因、抑癌基因及转录因子编码基因突变的基础上，新近发现2大类基因突变，分别涉及表观遗传学调节子编码基因和剪切体复合物蛋白编码基因（表1）。对于不同的患者，这些基因突变可以不同的组合同时存在。表观遗传学调节子编码基因在MDS和AML之间存在明显的重叠，而RNA剪切体复合物蛋白编码基因突变在MDS更常见。

TET2基因突变广泛存在于血液系统恶性肿瘤中，如MDS（25%）、AML（10%）、骨髓增殖性肿瘤（MPN，10%～30%）及慢性粒单核细胞白血病（CMML，50%）等。TET2基因编码蛋白可诱导去甲基化反应，该过程还需亚铁离子（Fe2+）和α-酮戊二酸（α-KG）参与，后者为异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化异柠檬酸氧化脱羧的产物，存在IDH1或2基因突变则可抑制TET2蛋白的功能，因此，TET2基因突变和IDH1或2基因突变往往相互排斥。研究证实，TET2基因突变可能与去甲基化药物治疗有效相关。此外，一项大型队列研究已证实，EZH2基因突变与MDS患者预后差相关。在发现的SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2等剪切体复合物蛋白编码基因中，仅SF3B1基因突变与环状铁粒幼红细胞增多性贫血密切相关，是该亚型的主要致病基因，且伴该基因突变的患者预后较好。

表1 MDS基因突变的频率及功能

2 修订的国际预后评分系统（IPSS-R）

1997年提出MDS国际预后评分系统（IPSS），2005年基于世界卫生组织（WHO）分型标准（2001）提出了WHO预后评分系统（WPSS）。近年，对这2个系统中细胞遗传学预后分组进行了修订：（1）非常好：11号染色体长臂缺失[del（11q）]，-Y；（2）好：正常，der（1；7），del（5q），del[12短臂（p）]，del（20q），伴del（5q）的2种异常；（3）中等：7q-，+8，i（17q），+19，任何其他单独异常或2个独立的克隆；（4）差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），包含-7/7q-的2种异常，3种异常；（5）非常差：3种以上异常。2011年WPSS进行了修订，将是否红细胞输血依赖改为是否有严重贫血（男性＜90g/L，女性＜80g/L）。2012年提出了IPSS-R：原始细胞按≤2%、＞2%～＜5%、5%～10%和＞10%～30%进行划分；染色体核型预后分组采用前述5组分法；细化了血细胞减少的分组；将年龄、一般状况、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、和β2微球蛋白等临床和实验室参数作为暂定预后因素。IPSS-R预后危度分组分为极低危、低危、中危、高危和极高危5组，其中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年，发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8及2.6年。

3 表观遗传学治疗

主要包括DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，前者通过甲基化修饰，可抑制基因表达，后者通过组蛋白去乙酰化改变染色质结构影响DNA转录活性，由于DNA和（或）组蛋白的表观遗传学改变导致与细胞分化和抑制肿瘤生长相关的基因“沉默”，这些表观遗传学改变具有可逆性，即在DNA甲基转移酶抑制剂（如地西他滨）和去乙酰化酶抑制剂的作用下可发生逆转，表观遗传学治疗的研究也日益受到高度重视。

表观遗传学异常是MDS发生和演变的主要分子机制之一。2010年一项研究表明，DNA甲基化可预测MDS患者的生存和治疗反应，该研究以CpG岛甲基化表型（CIMP）确定具有甲基化表型的MDS患者，结果表明，CIMP的出现与MDS患者预后差及白血病转化风险显著相关，基线甲基化水平与地西他滨治疗反应无显著相关，甲基化水平下降的持续时间与更好的临床疗效相关。此外，研究亦表明，在中高危患者，地西他滨可显著延长MDS患者的无进展生存（PFS）期。近期发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的一项Ⅱ期临床研究评价了在低危和中危-1的MDS患者中给于小剂量地西他滨皮下注射治疗的有效性。该项研究纳入65例患者，分为2组，分别给于方案A（地西他滨20mg/m2，第1、2、3天皮下注射，每28天1疗程）和方案B（地西他滨20mg/m2，第1、8、15、22天皮下注射，每28天1疗程）治疗。中位随访14.6个月。结果显示，方案A组中67%的患者、方案B组中59%的患者摆脱红细胞和血小板输注依赖，约70%的患者生存期可达500天。

（本文转载自《中国医学论坛报》2013年8月1日第39卷30期总第1365期B4-B5版）

300041 天津，中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心