卡马西平导致纯红细胞再生障碍性贫血2例报道及文献复习

杨雪 孟海涛 钱文斌

●病例报告

卡马西平导致纯红细胞再生障碍性贫血2例报道及文献复习

杨雪 孟海涛 钱文斌

卡马西平（carbamazepine,CBZ）又名卡巴咪嗪，酰胺咪嗪，是临床上常用的抗惊厥、抗癫痫药物，其常见不良反应主要是视物模糊、复视和水潴留、低钠血症，较少引起骨髓抑制，导致纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell anemia,PRCA）更罕见。近年来我院收治2例，现报道如下，并结合文献作一分析。

例1 男，83岁。因“乏力伴头晕1年”入院。患者因三叉神经痛服用CBZ治疗3年，剂量为400mg/d。1年前无明显诱因出现头晕、乏力，活动后胸闷气促，当地医院诊断为贫血，并停用CBZ。当时血常规示：WBC 2.6×109/L、Hb 55g/L、Plt 191×109/L，骨髓常规显示有核细胞量减少，诊断为“再生障碍性贫血”。予以雄激素、促红细胞生成素治疗，并维持输血。入院查体：贫血貌，睑结膜苍白，胸骨无压痛，浅表淋巴结未肿大，肝脾未及。血常规：WBC 3.0× 109/L，Hb 58g/L，Plt 154×109/L，网织红细胞（Ret）0.3%。肝肾功能示：ALT 38U/L，AST 24U/L，Cr 61μmol/L，BUN 9.6mmol/L，肾小球滤过率（GFR）116.10ml/min。骨髓常规示红系增生明显受抑制，骨髓活检示红系细胞增生低下,确诊为PRCA。给予强的松10mg，3次/d治疗，同时予以输血纠正贫血。治疗1周后复查血常规：WBC 7.5× 109/L，Hb 84g/L，Plt 198×109/L。病情缓解后出院，继续强的松治疗。出院1个月后，门诊复查血常规示：WBC 5.2×109/L，Hb 91g/L，Plt 155×109/L，Ret 5.5%，继续强的松治疗，Hb维持在90g/L左右。

例2 男，54岁。因“头晕、乏力2月余”入院。入院前有癫痫病史10余年，期间有多次“癫痫大发作”史，服用“德巴金”效果欠佳，4个月前改用CBZ 200mg/d。2个月余前患者有头晕、乏力，劳累及活动后加重，伴有胸前区疼痛及胸闷气急，遂就诊于当地医院，骨髓常规显示：粒系增生活跃，红系明显减少,见图1A。入院查体：贫血貌，睑结膜苍白，余无殊。血常规：WBC 7.2× 109/L，Hb 64g/L，Plt 347×109/L。肝肾功能：ALT 12U/L，AST 25U/L，Cr 59μmol/L，BUN 5.87mmol/L，GFR 130.53ml/min。EB病毒、巨细胞病毒抗体均阴性。骨髓活检：红系造血组织增生低下，诊断为PRCA。入院后停用CBZ，改用左乙拉西坦500mg 2次/d口服，同时予以强的松10 mg，3次/d治疗。10d后复查血常规：WBC 6.5×109/L，Hb 72g/L，Plt 360×109/L，Ret 8.4%。复查骨髓常规显示有核细胞中等量，红系增生活跃，占有核细胞的29%，见图1B。出院1个月后，门诊复查血常规：WBC4.0×109/L，Hb 100g/L，Plt 268×109/L，Ret 4.8%。出院4个月后血常规：WBC 6.1×109/L，Hb 137g/L，Plt 247×109/L。

讨论 骨髓抑制是CBZ的一种少见不良反应。Handoko等[1]进行的回顾性病例对照研究表明：应用CBZ等抗癫痫药物的患者发生再生障碍性贫血的危险度较对照组高出9倍，但是CBZ导致PRCA较为罕见。Chandra等[2]报道1例33岁男性患者服用CBZ治疗5个月后发生PRCA，经停用CBZ及治疗后贫血纠正。Tagawa等[3]报道1例7岁患儿服药2个月后发生PRCA，其骨髓常规显示红系几乎完全抑制，而粒系和巨核系造血正常。该患儿停用CBZ后1周Ret明显上升，1个月后Hb恢复正常。文永辉等[4]报道1例27岁男性服用CBZ 19个月后发生PRCA，应用重组红细胞生成素、十一酸睾酮和输血等治疗无效。后因癫痫持续状态和重度贫血、肾功能衰竭死亡。

图1 例2治疗前后骨髓形态学检查比较（A：入院时骨髓常规：粒系增生活跃，红系明显减少；B：治疗后10d复查：有核细胞量中等，红系增生活跃，占29%）

PRCA患者骨髓中红系细胞极度减少，而粒细胞和巨核细胞系统增生正常，故血常规Hb下降显著，WBC和Plt正常。PRCA病因多与胸腺瘤、病毒（如微小病毒19）感染等有关，药物也可诱发。部分患者发病原因尚不明确，多认为与免疫异常相关。卡马西平导致的PRCA往往发生于服药后数月[1-3]，或数年后[4-5]。本文中2例患者发生PRCA时间分别为服药4个月和2年后,与文献报道相符。既往研究发现停用CBZ后PRCA可恢复[3，6]，但本文中例1服用CBZ 2年，出现贫血症状近1年后才确诊为PRCA，停药后未出现骨髓造血功能的恢复。目前，CBZ导致PRCA的机制尚不清楚。Yamamoto等[7]报道CBZ导致溶血发作和急性溶血后再障危象与抑制红细胞中谷胱甘肽过氧化酶活性有关，但与PRCA发生是否相关尚有待证实。文中2例患者应用强的松治疗效果明显，提示免疫异常可能在CBZ导致的PRCA发病中起重要作用。笔者体会早期明确诊断并及时停用CBZ，同时加用强的松治疗，患者造血功能可能缓解。

[1]Handoko K B,Souverein P C,van Staa T P,et al．Source Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs [J]．Epilepsia,2006,47(7):1232-1236．

[2]Chandra S C,Ramana R V,Srinivas B, et al．Pure red cell aplasia associated with carbamazepine[J]．J Assoc Physicians India,1998,46(7):655-656．

[3]Tagawa T,Sumi K,Uno R,et al．Pure red cell aplasia during carbamazepine monotherapy[J]．Brain Dev,1997,19(4): 300-302．

[4]文永辉．卡马西平致纯红细胞再生障碍性贫血1例[J]．川北医学院院报,2003,18(1): 161．

[5]The T,Kolla R,Dawkins F,et al．Pure red cell aplasia after 13 years of sodium valproate,and bone marrow suppression after 17 years of carbamazepine[J]．PLoS Med,2004,1(2):e51．

[6]Buitendag D J．Pure red-cell aplasia associated with carbamazepine．A case report[J]．S Afr Med J,1990,78(4):214-215．

[7]Yamamoto M,Suzuki N,Hatakeyama N, et al．Carbamazepine-induced hemolytic and aplastic crises associated with reduced glutathione peroxidase activity of erythrocytes[J]．Int J Hematol,2007, 86(4):325-328．

2012-10-29）

（本文编辑：胥昀）

310003 杭州，浙江大学医学院附属第一医院血液科