中国变态反应学2012年度科技发展荟萃报告

周俊雄，尹　佳，崔　乐，姜楠楠，席广鹏，马仕坤，孔　瑞，徐迎阳，刁　颖，吴　锴

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科，北京 100730)

变态反应性疾病发病机制复杂，临床表现多样，亟需重点防治。该领域一直是我国学者研究的热点。本文通过PubMed、CNKI论文数据库、中国专利数据库、中国Clincal Trial临床试验注册数据库检索，综述2012年中国学者在变态反应领域的研究进展，将其中一些重要进展总结在表1中，并针对本学科发展存在问题做出总结和分析。

变态反应性疾病基础医学研究进展

相比以往，2012年我国在变态反应性疾病基础医学研究领域取得了较好进展，仅科学引文索引(science citation index，SCI)影响因子大于1的论文就超过120篇，其中不乏质量较高的研究成果。相关进展详述如下。

变应原研究

2012年我国学者鉴定出了一批新的变应原分子及其表位，并对变应原结构与活性的关系做了探讨，研究多数集中在食物变应原领域。中国农业大学Liu等[1]鉴定出1个新型含有2个T细胞受体的罗非鱼致敏蛋白。集美大学Shen等[2]发现并纯化了章鱼的致敏蛋白——精氨酸激酶，确定其与甲壳纲动物的精氨酸激酶有54%的同源性，三维结构更加相似。中科院昆明动物所An等[3]纯化了胡峰的2个主要致敏蛋白—抗原5和透明质酸酶。北京工商大学的Cong和Li[4]发现了牛奶的主要致敏蛋白—β乳球蛋白的IgE和IgG结合表位及表位中的关键氨基酸。南方科技大学Wu等[5]用多种光谱学方法分析了在牛奶变应原—β乳球蛋白复性过程中空间结构变化与免疫原性的关系。深圳大学Liu等[6]研究了鸡蛋不同的烹饪方法对蛋白变应原性的影响，结果显示食物的变应原性会由于烹饪方法的不同而发生改变。北京协和医院尹佳等[7]鉴定了葎草花粉主要致敏蛋白，并在酵母表达体系中高效表达，相关成果已于本年度获得专利授权。

免疫分子与信号分子研究

2012年我国学者相继发现了一些新分子、分子新功能及变态反应性疾病新的干预治疗靶点。

在变应性鼻炎研究方向上，山西医科大学An等[8]研究发现，泛素E3连接酶A20能作为一种重要的炎性反应调节分子，促进鼻腔上皮细胞处理微生物产物，降解所吸附的金黄色葡萄球菌肠毒素B。中山大学耳鼻喉科医院Zheng等[9]研究发现，miR23b通过抑制Notch1和NF-κB信号通路，诱导FoxP3+CD4+T细胞增加，提高树突状细胞对抗原摄取的耐受性。

在变应性哮喘研究方向上，西安交通大学Sun等[10]研究证实，蛋白精氨酸甲基化转移酶PRMTs可能在哮喘发生中扮演重要角色，该蛋白酶活性的上调能增加气道上皮细胞eotaxin-1的表达、白介素-4介导的嗜酸粒细胞浸润、参与抗原诱导的肺部炎性损伤。浙江大学Zhang等[11]发现了Gab2的新分子功能，即介导黏蛋白基因表达和杯状细胞增生，预示Gab2分子可能作为气道炎性疾病新的干预靶点。吉林大学Ci等[12]通过0VA致敏的小鼠哮喘模型发现，杜鹃素经过PI3K和NF-kappaB途径可产生明显的抗炎效果。南京医科大学Yang等[13]发现蟑螂的致敏蛋白Per a 7能够通过PI3K和MAPK通路下调P815细胞Toll-样受体9和白介素-12的表达，促进蟑螂变态反应进展。

另外，由于胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)在变态反应性疾病发病中具有广泛而重要的作用备受重视。浙江大学Zhang等[14]发现树突状细胞分泌的TSLP在低剂量脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的T辅助细胞(T helper cell， Th)2分化中有重要作用，可能作为其分化的第三信号。同时，南京医科大学Wang等[15]的综述文章也认为，TSLP和OX40OX40配体在维持哮喘Th 2记忆中扮演关键角色。TSLP通过与NF-kB途径互联，参与了哮喘、特应性皮炎、疱疹性湿疹等疾病进程。另外，TSLP介导的皮炎还能加重变应性哮喘。因此认为TSLP是一个有前景的变态反应性疾病治疗靶点。

免疫细胞研究

变态反应涉及广泛的免疫学异常变化，其中主要参与的免疫细胞有抗原提呈细胞、Th 1、Th2、肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞等。

2012年调节性T细胞(T regulatory cells，Treg)研究受到国内学者重视。其中，Treg在体内发挥免疫耐受作用，Th17作为炎性细胞发挥作用。Treg/Thl7细胞失衡可能在变应性鼻炎的发病过程中起作用。重庆医科大学Zhang等[16]发现，变应性鼻炎患者外周血TregTh17细胞相关转录因子及血清细胞因子RORC mRNA、IL-17的表达均升高。Shen等[17]发现，变应性鼻息肉患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)在刺激后Th17数量增加，IL-17A分泌增强，提示Th17参与了变应性鼻息肉患者的全身免疫反应。而在变应性哮喘研究中，哮喘成人急性发作期和缓解期外周血中CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞比例较健康对照组低，而急性期更低。喘息婴幼儿外周血CD4+CD25+Treg、CD4+CD25highTreg占CD4细胞的百分比也明显低于健康对照组，其CD4+CD25high百分率及FoxP3 mRNA表达与血清总IgE之间呈显著负相关。吉林大学刘晶等[18]发现，母亲变态反应组新生儿脐带血的调节性T细胞数量及抑制效应细胞增殖的功能均较对照组下降，提示其调节性T细胞的数量和功能缺陷。吉林大学Li等[19]选用卵清蛋白(ovalbumin，OVA)致敏小鼠BABLc哮喘模型进行实验发现，激发前喂饲柔嫩梭菌2周能升高脾和肠系膜淋巴结调节性T细胞(FoxP3+CD4+CD25+)的数量、降低变应原激发时导致的气道高反应性和炎性反应水平。

表1　2012中国变态反应学年度十大科技进展Table 1　Ten science progress of allergology in 2012 in China

2012年国内学者对肥大细胞的研究同样取得了进展。深圳大学Yuan等[20]在研究IgE介导的小鼠被动皮肤变态反应时发现，虎杖苷能抑制Ca2+进入肥大细胞进而阻止其脱颗粒。该研究小组还在研究LPS加重哮喘机制时发现，其通过增加肥大细胞的Toll样受体(toll-like receptor，TLR)4表达并与之作用，上调钙池调控的Ca2+通道组成亚基的表达，促进Ca2+进入细胞，使肥大细胞脱颗粒，加重哮喘[21]。贵阳医学院附属医院的Fang等[22]研究发现，小鼠肥大细胞凋亡受IgG受体FcγRIIB和FcγRIIIA的相互调控，其意义在于肥大细胞作为变态反应的效应细胞，通常具有很长寿命、能抵抗细胞死亡诱导，而骨髓来源肥大细胞表面FcγRIIB和FcγRIIIA受体和IgG免疫复合物能介导自身细胞凋亡，该研究揭示了肥大细胞的一种自稳调节机制，可能在变态反应性炎性治疗中有重要作用。

在嗜酸粒细胞研究方面，香港中文大学Wong等[23]通过体外实验研究发现，在特异性皮炎患者(atopic dermatitis，AD)中，引起瘙痒的IL-31和报警素IL-33通过不同的细胞内信号传导机制来活化人嗜酸粒细胞-皮肤成纤维细胞之间的相互作用，介导AD免疫病理发生。

深圳耳鼻喉研究所的Qiu等[24]研究了B细胞在Th2细胞分化中的作用，发现变应性鼻炎患者鼻黏膜中存在大量B细胞和高水平的葡萄球菌肠毒素。高表达T细胞免疫球蛋白黏蛋白4的B细胞诱导CD4+T细胞向Th2细胞分化，为治疗变应性鼻炎提供了新靶点。

遗传学研究

本年度我国学者在遗传性血管性水肿(hereditary angioedema，HAE)研究方面取得较大进展。北京协和医院Xu等[25]通过对48例HAE患者的遗传学分析，在C1抑制物编码基因上共鉴定了35种不同突变及7种单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点。其中25种突变为首次报道；3种SNP为初次发现，该项研究还对HAE患者的基因型及临床表型之间的关系进行了初步探讨，并首次提出携带不同类型突变的患者间补体水平存在差异。中国医科大学第一医院Qu等[26]在1个包括有25名成员的HAE家系中发现1个新的C1抑制物基因突变。

南京金陵医院Wang等[27]通过分析变应性鼻炎女性患者的临床表现、血清总IgE及鼻部嗜酸粒细胞计数发现，合并哮喘的鼻炎患者，其子女变态反应性疾病的患病率较单鼻炎患者升高；患有持续性中重度变应性鼻炎的患者，其子女患变态反应性疾病的风险最高，母亲的总IgE水平和嗜酸粒细胞计数可以预测子女的变态反应情况，高龄产妇的子女发生变态反应的风险较低。

变态反应性疾病机制与动物模型研究

在变态反应性疾病机制假说方面，南京医科大学He等[28]认为，变应原不只可以通过IgE、还可以通过IgG、TLR及一些小分子引起变态反应，鉴于各种因子最终都是通过激活肥大细胞和嗜碱粒细胞引起症状，作者提出将变态反应的现有定义“过敏是一种IgE介导的疾病”修正为“肥大细胞和嗜碱粒细胞介导的炎性过程”。

变应性哮喘机制研究一直是该领域的热点。浙江大学Qin等[29]将哮喘小鼠气道上皮细胞蛋白酪氨酸磷酸酶基因(shp2)条件性敲除可以明显缓解气道炎性评分、纤维化和气道高反应性状态。可见shp2蛋白可能通过调节TGF-β1的产生参与气道重塑和肺功能异常。中南大学湘雅医院Feng等[30]用神经生长因子对小鼠胚胎进行干预使变应性哮喘的发生率明显增加，研究发现，神经生长因子介导的肾上腺嗜铬细胞会向交感神经分化，使肾上腺素分泌减少，从而导致哮喘孕鼠子代患哮喘的风险增加。中国医科大学Zhang等[31]发现，呼吸道合胞病毒通过抑制Th2型γδT细胞可缓解OVA致敏小鼠哮喘模型激发时的变态反应症状。广东药科大学Yin等[32]发现，在OVA致敏的哮喘小鼠模型中，给予重组的腺病毒介导sST2-Fc(Ad-sST2-Fc)基因载体可以明显降低哮喘小鼠血清中IgE水平，缓解嗜酸粒细胞浸润，其作用是通过sST2阻断IL-33ST2L信号通路实现的。复旦大学Wang 等[33]用载有编码lenti-ORAI1 shRNA的重组伦蒂病毒载体对OVA变应性鼻炎小鼠进行滴鼻，发现lenti-ORAI1能有效降低Orai1在鼻腔黏膜的表达、缓解症状、部分抑制免疫细胞。另外，复旦大学Lin等[34]发现，2-APB干预的小鼠气道上皮Orai1的表达受到抑制，证明2-APB可以有效缓解呼吸道上皮细胞的变态反应。

浙江大学医学院Ma等[35]用不同剂量蒿花粉提取液对蒿花粉诱导的变应性哮喘小鼠模型进行舌下脱敏治疗，结果发现蒿花粉提取液滴剂能明显缓解哮喘小鼠气道嗜酸粒细胞浸润，降低血清中特异性IgE水平，使Th1细胞因子IL-12表达增高，Th2细胞因子IL-4和IL-5表达降低，该研究为变应性哮喘患者进行舌下脱敏治疗提供了依据。

在食物过敏机制研究方面，中国人民解放军总医院Li等[36]的研究显示，在类胰蛋白酶存在的条件下，小肠上皮细胞锌指蛋白A20的表达明显减弱，而A20在维持肠上皮细胞屏障功能中起着重要的作用。小肠上皮细胞的屏障功能被破坏后，变应原不能在该细胞内被有效降解而易透过，使机体致敏，产生食物过敏。南京医科大学He等[37]在人体十二指肠活检标本、肠上皮细胞系和小鼠模型中研究了嗜酸粒细胞来源的干扰素(interferon，IFN)-λ对肠上皮屏障功能及Th2相反应启动方面的影响，结果发现，80%个体的嗜酸粒细胞表达IFN-λ，微生物产物暴露可以诱导嗜酸粒细胞释放IFN-λ，而IFN-λ暴露通过诱导上皮细胞凋亡来影响肠上皮屏障功能。另外，同时暴露于微生物产物和食物抗原，可以导致肠道发生Th2型的炎性反应，揭示嗜酸粒细胞来源的IFN-λ可以影响肠上皮屏障功能，促进肠道异常的Th2相反应，该研究提出了食物过敏新的可能发病机制。

变态反应性疾病临床医学研究进展

相比于基础医学研究，我国变态反应性疾病在临床医学研究方面进展较为平缓，本领域相关进展综述如下。

变态反应性疾病诊断与鉴别诊断

在哮喘诊断方面，我国学者对白三烯D4支气管激发试验和呼出气一氧化氮分数(fractional exhaled nitric oxide，FENO)的诊断价值进行了研究。广州医学院附属Guan等[38]对白三烯D4支气管激发试验的临床运用、价值、安全性进行了评估，认为该试验对哮喘诊断有效，患者耐受性良好，且不同炎性反应表型的哮喘患者对气道反应性不同。FENO是气道嗜酸粒细胞炎性反应的生物标志物。复旦大学Zhao等[39]对上海和太原2个地区的儿童FENO和哮喘、哮喘样症状、变应性鼻炎、湿疹及家庭环境因素之间的关联进行了研究，结果表明，太原地区儿童FENO低于上海地区，相应的哮喘和变态反应性疾病的发生率也较低。

在过敏性休克法医诊断方面，王红杰等[40]探讨了血清总IgE、类胰蛋白酶、类糜蛋白酶在药物过敏性休克死亡鉴定中的应用，结果显示，类胰蛋白酶及类糜蛋白酶的免疫组织化学检测比血清总IgE有更大的优势。新疆医科大学Li等[41]比较了包虫病引起的过敏性休克与未休克患者血清总IgE、IgG和IgG1水平，结果显示，患者术前血清IgG和IgG1水平增高可能增加过敏性休克的发生危险，过敏性休克患者血清总IgE、IgG和IgG1水平在研究的每个时间点均高于未休克患者，研究认为血清IgG水平(312.25 mgL)可以作为预测包虫病患者发生过敏性休克的临界值。

变态反应性疾病治疗与干预研究

在变应性鼻炎治疗方面，首都医科大学同仁医院Lou等[42]发现，用集群免疫疗法治疗尘螨所致儿童变应性鼻炎1年后，外周血尘螨特异性Tr1细胞、IgG4及尘螨刺激后PBMC合成IL-10的水平均明显升高，且Tr1细胞数量增加与鼻部症状改善明显相关，提示Tr1细胞可能作为变应性鼻炎特异性免疫治疗成功与否的一个标志。Lou等[43]还发现，经上述方法治疗后外周血Tr1功能增强。在评价中药预防和治疗持续性变应性鼻炎的疗效方面，江苏大学Wang等[44]对1999年至2011年间我国研究人员发表文献进行了荟萃分析，初步显示中药对持续性变应性鼻炎患者有效。

在荨麻疹治疗方面，兰州大学Shi等[45]对我国慢性荨麻疹患者接受变应原特异性免疫治疗(specific immunotherapy，SIT)的文献进行了系统回顾，结果表明现有证据尚不足以支持变应原SIT对慢性荨麻疹有效。北医三院Hsu和Li[46]的问卷调查结果显示，受访者中有32%的慢性荨麻疹患者忌食鱼、虾、蟹、牛肉、羊肉，但其中82.9%患者报告忌食无效；慢性荨麻疹明确由食物过敏介导的仅占病因的2.8%，忌食对荨麻疹症状控制效果不佳。

在过敏性休克治疗方面，欧美各国临床指南均明确将肾上腺素列为一线药物，但在我国临床应用常以糖皮质激素替代肾上腺素。熊汉忠和张福瑜[47]比较了大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠与常规治疗加地塞米松这2种疗法对过敏性休克的临床疗效，结论认为，前者显效率高、症状缓解时间短，且差异显著。由于过敏性休克病情凶险，可能危及生命，临床上因未及时使用肾上腺素治疗而导致死亡的情况也有发生。因此，及时评估、正确处理对于过敏性休克极为重要，我国迫切需要在循证医学证据基础上通过多科协作制定过敏性休克规范化临床诊治指南。

在遗传性血管性水肿(hereditary angioedema，HAE)治疗方面，北京协和医院Tang等[48]回顾性分析了该院16例次新鲜冰冻血浆治疗HAE急性发作的病例，探讨了其适应证、安全性和有效性，并得出新鲜冰冻血浆用于HAE急性发作期相对安全有效的结论。

变态反应性疾病临床试验

在中国临床试验注册中心(chictr)数据库中，2012年新注册的变态反应性疾病临床试验有7项。其中，涉及到中药治疗变应性鼻炎或哮喘的有3项。成都中医药大学附属医院进行的穴位埋线治疗变应性鼻炎的随机对照试验发现，用穴位埋线法治疗变应性鼻炎发作期的疗效与用曲安奈德鼻喷剂治疗相比无统计学差异，前者复发率低于后者[49]。北京中医药大学东方医院的随机双盲、剂量平行对照、多中心临床Ⅱ期临床试验评价了芪丹鼻敏丸治疗季节性变应性鼻炎(肺脾气虚型)的有效性和安全性。另外，中国中医科学院的小青龙颗粒治疗二、三级支气管哮喘随机对照双盲试验初期结果表明，小青龙颗粒治疗哮喘急性发作疗效好，尤其对哮喘主要症状、证候的改善具有优势，且用药安全，患者依从性较好[50]。

在AD临床试验方面，中国医科大学附属第一医院皮肤科为建立儿童AD临床诊断标准设计了4项临床试验，依次为中国0～6岁儿童AD临床诊断标准的建立、优化轻、中重度AD稳定期的治疗策略：多中心、开放和随机对照研究、利多卡因静脉封闭治疗重度AD发作期的多中心、双盲、随机和安慰剂对照研究、新生儿痤疮和新生儿脂溢性皮炎与AD关系的临床研究，相关研究结果均尚未发表。除此之外，还有北京大学第一医院的0.03%他克莫司软膏长期间歇性维持治疗儿童中重度AD的多中心、开放、随机、对照研究、浙江大学附属第二医院与浙江我武生物科技股份有限公司合作的舌下含服粉尘螨滴剂治疗AD的初步临床疗效及安全性评价，相关试验结果有待发表。

除上述注册的临床试验外，还有2项公开发表的文献涉及到了尘螨治疗。广州医学院与ALK公司合作研究不同年龄、性别的AD过敏患者经SIT治疗后IgG4的水平变化，结果发现治疗10周后IgG4水平升高，且呈持续上升趋势；IgG4水平呈现“小儿高于成人、鼻炎高于哮喘”的现象，而性别没有差异；结果提示，小儿SIT效果更明显，鼻炎患者IgG4水平高于哮喘患者[51]。上海交大仁济医院Yan-ming等[52]就免疫治疗尘螨过敏患儿进行研究，结果显示，免疫治疗组外周血自然杀伤细胞稍高于哮喘症状组，但仍低于正常对照组。

变态反应性疾病罕见病例报道

在药物过敏性休克病例报道方面，国内发表的文献中中药注射剂(双黄连注射液，清开灵注射液，复方丹参注射液，鱼腥草注射液)、抗生素及化疗药物导致过敏性休克的个案报道较为突出。浙江省人民医院Sun等[53]报告了1例由头孢菌素导致的过敏性休克，其与典型的过敏性休克症状不同，患者表现为多器官衰竭及应激性心肌损伤，该病例提示头孢菌素所致过敏性休克可能是应激性心肌损伤的原因之一。

在食物过敏病例报道方面，北京协和医院变态反应科Ma和Yin[54]报道了1例大蒜诱发的过敏性休克，免疫印迹显示，大蒜加热后变应原性降低。浙江大学Wang等[55]报道了1例由杨梅诱发的严重过敏反应，杨梅与其他与花粉有交叉反应的水果不同，其主要致敏组分是除转脂蛋白LTP以外的未知组分。马良坤等[56]报道了2例围产期过敏性休克的病例，指出围产期可发生威胁生命的过敏性休克，还可导致围产儿死亡及神经系统后遗症，应早期识别并及时肌注肾上腺素。

变态反应性疾病流行病学研究进展

变态反应性疾病病因学研究与流行病学调查

在变应原大气生物学监测方面，中国环境监测中心Zhang等[57]研究了北京地区气传花粉水平和变应性鼻炎患者的日门诊量关系，在考虑了环境污染因素的基础上，随着气传花粉水平的增加北京地区变应性鼻炎患者就诊的可能性也会随之增加。而深圳大学的Xiao等[58]研究了高度与空气中花粉浓度、气象因素之间的关系，调查发现，花粉浓度和类型随着高度的增加而逐渐下降，花粉在大气中不同高度的分布类型和浓度受多种因素影响，如季节和气象等因素。

在变应性鼻炎和哮喘流行病学调查方面，由北京协和医院变态反应科负责设计、山东大学齐鲁医院呼吸科肖伟教授承担完成的济南市哮喘横断面流行病学研究随机抽样了60个居委会、40个乡村共4500个家庭进行调查，回收了13419份有效问卷，结果显示，济南普通人群全年龄段哮喘发生率为1.1%，明显低于西方国家；但济南市哮喘患者病情控制不佳，农村地区更为严重；该研究还发现了过敏体质、哮喘家族史、居室大小及年龄是哮喘独立的影响因素[59]。这项研究为北京协和医院变态反应科尹佳教授承担的中国主要变态反应性疾病流行病学调查研究(NESAAC)大型系列研究中的首篇报道。随着全国19个中心、20万人的调查任务逐步完成，预期该研究将对我国变态反应性疾病的防治产生深远影响。上海地区通过点刺试验对变应性鼻炎患者和哮喘患者进行了的吸入性变应原谱分析[60-61]。Hon等[62]回顾了AD患者的食物和气传变应原检测结果，研究表明，大部分湿疹患者都对气传变应原敏感，尘螨是最常见的变应原。Zhao等[63]分别研究了1～3、3～6、6～14岁3组儿童间过敏谱的差异，发现3岁以前儿童过敏主要原因是食物变应原，而3岁以后则是吸入变应原。

在桃诱发食物过敏的病因学研究方面，浙江大学Gao等[64]通过检测70例我国桃果实和蒿草花粉过敏患者血清中变应原单一组分特异IgE抗体及同源和异源免疫抑制试验明确，我国桃果实主要变应原为脂质转移蛋白。北方是蒿草花粉过敏较为严重的地区，蒿草花粉中同源的脂质转移蛋白是主要初始激发变应原，后与桃脂质转移蛋白交叉反应引起桃过敏。而南方人群桃过敏主要是由桃果实中脂质转移蛋白初始激发介导。

在AD方面，复旦大学Xu等[65]调查了上海市区和郊区3～6岁儿童AD患病率，发现其患病率平均为8.3%(男8.5%，女8.2%)；市区明显高于郊区，患病率最高位于核心市区——徐汇区，高达10.2%，最低的位于最远郊区——崇明堡镇，为4.6%。

药物过敏性休克的调查数据今年较为多见。钟邱等[66]对313例清开灵注射液导致的不良反应进行了分析，结果示25.51%的患者发生了过敏性休克，清开灵注射液中的蛋白质成分及药物添加剂或可作为抗原使人体致敏。王美芳[67]分析了头孢哌酮舒巴坦钠导致的62例过敏性休克的特点，结果显示，头孢哌酮舒巴坦钠导致的过敏性休克的死亡率为16%，发生率以老年人和青壮年人群为最高。王静芬和苏利群[68]等对97例头孢曲松钠导致的过敏性休克进行了分析，结果显示，87.6%的过敏性休克发生在首次用药过程中，死亡率为18.6%。四川大学华西医院Meng等[69]总结了我国71例由复合氨基酸溶液导致的过敏性休克，建议对复合氨基酸液加工技术建立采取更严格的监管制度，从而保障用药安全。

变态反应性疾病危险和保护因素

环境对呼吸道变态反应性疾病的影响始终是该领域研究热点。香港中文大学的Leung等[70]综述了污染因素在亚洲变态反应性疾病的流行和恶化中所扮演的角色。随着经济发展水平和城市化水平的提高，尤其与交通相关的污染物水平的迅速增加，如烧煤、悬浮颗粒(PM10颗粒和PM2.5水平)、SO2及伴随汽车尾气增加而致NO2和O3的增加等因素，同时伴随乡村生活方式等一些保护性因素的消失，亚洲国家变态反应性疾病(如哮喘)的防治任务加重。海南省人民医院Ding等[71]发现，黎族哮喘发生率为3.38%，高于普通人群，其危险因素包括人口老龄化、农业产业化(特别是橡胶工业)、农村居民、哮喘家族史、过敏史、冷空气与吸入粉尘和刺激性气体暴露、吸烟、使用家庭烹饪用燃料等。山西大学Zhang[72]等通过对病态建筑综合征(sick building syndrome，SBS)的10年随访研究，发现工作环境潮湿或霉菌存在与气道反应性、血清嗜酸细胞阳离子蛋白和血嗜酸粒细胞高水平相关。

环境同样可以影响尘螨生存，进而影响尘螨变态反应性疾病。上海交通大学Tan等[73]研究了气候变化对尘螨变应性哮喘儿童的相关免疫标志物的影响发现，哮喘儿童巨噬细胞游走抑制因子、嗜酸粒细胞阳离子蛋白和嗜酸粒细胞数量显著高于正常对照组；哮喘儿童在温度<16℃、湿度<70%的环境里上述指标和sIgE明显减低，提示控制温度和湿度能影响尘螨变应性哮喘患儿免疫指标，从而为尘螨过敏防治提供新策略。深圳大学Wu等[74]研发了新型杀螨剂——东北细辛精油，并比较了其接触剂和熏蒸剂及其他几种杀螨剂对螨的毒性，发现曝露2.5 h后，甲基丁香酚和东北细辛精油的熏蒸剂螨杀伤力强。

生活习惯、行为与认知也会对变态反应性疾病产生影响。广州医学院Li等[75]通过问卷调查和点刺试验对6304例鼻炎或哮喘患者进行了横断面调查，认为同时患有鼻炎和哮喘的患者与单独患一种病患者相比，对多数变应原SPT和sIgE阳性率更高；SPT和sIgE阳性率的危险因素包括男性、变应性鼻炎家族史、使用空调、睡觉使用床褥、经常食肉的饮食习惯等。使用空调和睡觉使用床褥的生活方式与真菌和尘螨的SPT和sIgE阳性风险相关。而保护因素则包括衰老、食用鱼、水果、生蔬菜等。南方医科大学Zheng等[76]就吸烟对哮喘患者吸入糖皮质激素疗效的影响进行了荟萃分析，结果表明，吸烟会导致支气管哮喘患者吸入糖皮质激素反应减弱，这为哮喘患者应当戒烟进一步提供了依据。首都儿科研究所Zhao等[77]研究了影响儿童哮喘控制的因素，主要包括年龄、哮喘病程、个人过敏史、哮喘家族史、父母受教育程度及父母的知识、态度、行为等，发现哮喘未控制的患儿其治疗成本更高。Wang等[78]发现产妇变应性鼻炎与伴发哮喘的严重程度、血IgE水平、鼻腔嗜酸粒细胞数量与其子代出现变态反应性疾病的风险相关，而高龄产妇是子代进展为变态反应性疾病的保护因素。

在药物过敏性休克危险因素方面，中国人民解放军总医院Yao等[79]对22例注射用头孢曲松钠引起致命性严重不良反应进行了总结，发现该药导致的致命性严重不良反应主要与药物不当使用、过量应用、医护人员疏忽，医疗条件差及药品质量差有关。可以通过对药物恰当的管理及进一步研究将不良反应事件风险降至最低。

变态反应性疾病分子流行病学

本年度该领域的研究集中在相关炎性基因多态性与哮喘易感性的关联性方面。川北医学院Ma等[80]对IL-8启动子多态性和哮喘风险进行了Meta分析，表明IL-18-607CA启动子区和哮喘风险相关。郑州大学Cui等[81]通过Meta分析研究得出，IL-13上的2个多态性位点-R130Q(rs20541)和-1112CT(rs1800925)与哮喘发生风险之间有明显相关性，提示其可作为哮喘的危险因素，有助于哮喘高风险患者的筛查。中山大学Huang等[82]研究了IFN-γ和IL-4基因多态性与儿童支气管哮喘易感相关性，结果显示IFN-γ基因874AT多态性位点与IFN-γ水平相关，携带有AA基因型的患者表达IFN-γ水平低于AT基因型患者，IL-4基因多态性位点-33CT和-589CT的TT基因型频率与儿童哮喘易感性相关，TT基因型与IgE和IL-4水平升高相关。复旦大学Ying等[83]对IL-13多态性位点rs1800925与变应性鼻炎发病相关性进行了Meta分析，结果显示IL-13 SNP位点rs1800925的基因多态性可能与变应性鼻炎的发病不相关。此外，变态反应性疾病还受基因和环境因素的双重影响。台湾中国医学科大学Hwang等[84]研究了在IL-4启动子基因多态性和霉菌环境暴露的交互作用对儿童哮喘发生的影响，发现IL-4启动子基因CT基因型和霉菌、霉味暴露对儿童哮喘发生具有联合效应。

此外，安徽医科大学Tang等[85]发现了一个新的变应性鼻炎易感基因位点——14q11.2。安徽医科大学Tang等[86]通过基因组关联分析发现，位于14q11.2上的rs4982958与哮喘之间存在明显相关性，而位于5q22.1上的rs10067777、rs7701890、rs13360927和rs13361382为哮喘高危险因素，该区域与AD和哮喘患者均相关。

本年度相关遗传流行病学研究进展还体现在对IgE受体基因的研究方面。上海交通大学Zhou等[87]研究了中国汉族人群中高亲和力IgE受体基因(FCER1A)启动子区域基因多态性与AD、慢性荨麻疹、哮喘及IgE水平的相关性，发现多态性位点rs2427837等位基因A与AD发病相关，rs2427837 GA基因型和rs2251746 TC基因型与哮喘患者IgE水平升高相关。中南大学Liang等[88]在表观遗传学的角度上发现，与健康人相比，AD患者单核细胞FcεRI的FCER1G启动子区去甲基化会导致FcεRI过表达，从而为AD患者发现单核细胞IgE高亲和力受体高表达现象提出了一种表观遗传学机制解释。

变态反应性疾病的转化医学研究进展

变应原相关检测方法研究

变应原定量检测方法主要运用在变应原制药工业质量控制、食品安全和公共卫生中。农业部Liu等[89]重组表达了黄豆主要致敏蛋白P34，并依此设计了酶联免疫吸附实验用于在各种豆制品中以检测P34。江南大学Sun等[90]构建了一种敏感DNA生物传感器用以检测花生主要变应原Ara h 1的DNA含量，该技术已成功地应用于花生乳饮料DNA提取物中Ara h 1的DNA含量检测，其检测限低至3.2×10-13molL。中国农业大学Cao等[91]运用雌性Brown Norway大鼠对转基因水稻Cry1C蛋白潜在致敏性进行了评价，认为食用含有该蛋白的大米和其他植物是安全的。除实验方法外，上海交通大学Zhang等[92]利用生物信息学原理开发了在线变应原分析软件SORTALLER，运用基于变应原家族特征肽段的优化算法对变应原进行分类和预测，具有较好的灵敏度和特异度。

变态反应性疾病诊断、治疗与预防的转化医学研究

本年度具有转化医学研究成果——北京协和医院的7种变应原医院制剂已经正式获得北京市药监局批准，依次为枝状枝孢变应原注射液(京药制字S20120001)、狗毛皮屑变应原注射液(京药制字S20120002)、圆柏花粉变应原注射液(京药制字S20120003)、猫毛皮屑变应原注射液(京药制字S20120004)、洋白蜡花粉变应原注射液(京药制字S20120005)、链格孢变应原注射液(京药制字S20120006)、葎草花粉变应原注射液(京药制字S20120007)。本次所批准的变应原制剂(3种花粉、2种真菌、2种动物皮毛屑)全部是我国历史上第1次获得药监部门批准文号的变应原制剂品种，首次解决了这些变应原制剂在中国临床应用的合法化问题，暂时缓解了当今国内变态反应性疾病临床诊断和治疗的迫切需求。而更深入的转化医学研究还在于通过工艺优化和质量改进获得标准化变应原制剂，使其达到国家药监局对生物制品类产品的质量标准要求。

除此之外，本年度一些尚未实质转化但属于转化医学范畴的前期基础亦研究取得了较好进展。中山大学第一附属医院耳鼻喉科Sun等[93]的研究提示，诱导多能干细胞来源的间充质干细胞(induced pluripotent stem cells derived mesenchymal stem cells，iPSC-MSCs)可作为成人间充质干细胞(mesenchymal stem cells， MSCs)的一种替代性策略治疗变应性鼻炎和哮喘。该研究通过建立OVA在上、下气道诱导的变态反应小鼠模型并给予iPSC-MSCs和骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BM-MSCs)输注治疗发现，在激发前给药，iPSC-MSCs和BM-MSCs都能对激发后气道炎性病理变化有保护作用，抑制肺部炎性细胞浸润、阻止黏液产生，降低鼻部嗜酸粒细胞浸润。此外，在激发或致敏前用iPSC-MSCs和BM-MSCs治疗均能降低血清中Th2型免疫球蛋白水平(如IgE)及支气管和鼻腔冲洗液中Th2型细胞因子水平(如IL-4、IL-5、IL-13等)，且均具有阻止气道炎行反应的作用。

其次，有研究发现，新的中药成分能有效治疗哮喘，这是我国学者的又一贡献。中国药科大学Xiong等[94]发现，中药前胡中的一种成分——香豆素能显著降低哮喘小鼠气道高反应性及气道嗜酸粒细胞浸润，同时上调支气管肺泡灌洗液中IL-10和IFN-γ水平及脾脏CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比。台北中国医科大学Wang等[95]通过尘螨过敏小鼠哮喘模型研究小青龙汤免疫调节机制，研究发现小青龙汤能减轻气管炎性细胞浸润和气道重构，下调肺部IL-10、IL-13、嗜酸细粒胞活化趋化因子、MCP-1 mRNA的表达，还可抑制支气管上皮细胞核内NF-κB表达；该研究揭示在小鼠哮喘模型中，小青龙汤有抗炎、抗气道重构、特异免疫调节作用。

第三，我国学者在变应原新型生物制剂研发方面也取得了进展。上海交通大学Lin等[96]使用鼠Fcγ-Der f 2融合蛋白对尘螨诱发小鼠变应性哮喘模型进行了实验研究，发现与对照组相比，重组鼠Fcγ-Der f 2融合蛋白可作为一种有效的免疫治疗生物制剂，降低实验组小鼠Der f 2特异性特异性IgE、Th1Th2细胞因子比及组胺水平，显著降低气道和血管炎性细胞浸润，从而提示嵌合的人Fcγ-变应原融合蛋白可能对变态反应性疾病SIT有效。山西大学Yang等[97]通过基因序列重组合成了3种苦荞主要变应原Fag t 1的低变应性变应原Fag t 1-rs1、Fag t 1-rs2和Fag t 1-rs3，经验证其IgE结合活性显著降低，有望作为荞麦SIT的候选疫苗。

结　　语

综述2012年中国变态反应学进展可以看出，我国已经形成了变态反应学研究的热点区域，如北京协和医院、浙江大学、南京医科大学、上海交通大学、中山大学、深圳大学、广州医学院等，其中一些区域也逐步建成了区域性“产-学-研”结合中心。然而，除了基础研究取得较好进展之外，2012年我国变态反应学其余方面，尤其是转化医学方面的研究进展仍相对不足。究其原因主要以下三个方面。第一，研究经费投入与分布问题。国家自然基金委逐年加大了对变态反应基础研究领域的资助力度，且资助面广。仅2012年，涉及变态反应的国家自然基金立项就超过30项，总额超过1800万元。但转化医学方面研究主要靠卫生部行业科研基金、国家支撑计划等大型国家科技计划以及制药厂商的资助来推动，立项数目少，且通常以点带面。因此，在该领域的研究方面，除了应加大国家资助外，研究经费来源更应多样化，而且“产-学-研”结合必须形成良性循环。第二，研究性质与规模不同。变态反应基础研究多属于实验室研究，周期相对较短，影响因素相对可控；而转化医学研究涉及到人群研究，耗资较大，操作调度较难，周期长，影响因素多且较难控制。第三，人才培养与合作。在基础医学方面，我国已有较好的机制进行人才培养、外送、引进以及合作；但转化医学研究需要跨学科人才培养或多学科人才合作，亟需培养该领域具有国际视野的人才。

正如西方国家所经历的一样，我国在工业化转型过程中，变态反应性疾病发生率也在逐年增加。但在变态反应性疾病研究方面，是否也会重复欧美发达国家的老路呢？欧美国家将巨额资金投入到医学科研中，但医疗保健的质量却并未得到相应提升。在此背景下转化医学作为一种战略被提出。Hulley等[98]给转化医学的定义为“转化医学研究是临床医学研究的一种类型，包括两个部分，其一是将基础医学的发现与成果运用于患者的临床研究(T1研究)，其二是如何将这些研究成果运用于提高社区卫生保健质量的研究(T2研究)”。因此为有效应对我国变态反应性疾病的流行，需要整合基础、临床、公共卫生方面的研究资源优势，将研究成果尽快有效转化，更好服务于患者，提高卫生保健质量。

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