吉非替尼化疗同步个体化放疗治疗局部晚期肺腺癌的近期疗效及安全性

朱聪颖，汪惠斌，过雪丹

(1歙县人民医院，安徽黄山245220;2江苏省无锡市第二人民医院)

目前，不可切除的Ⅲ期肺腺癌主要采用以铂类为基础的化疗同步放疗进行治疗，但其毒性反应较大，部分患者难以耐受，且联合放化疗的疗效似乎已达“平台期”。近年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的肿瘤治疗成为研究的热点，吉非替尼、厄洛替尼等为其代表。研究表明，厄洛替尼可在多个水平(如细胞周期阻滞、凋亡、诱导、加速的细胞再增殖以及DNA损伤修复)增强放疗的疗效［1］;吉非替尼具有放疗增敏作用，已在多种细胞系中得到证实［2］。由于EGFR-TKI具有全身治疗作用，而放疗具有局部控制肿瘤的优势，理论上两者具有协同作用，有可能作为一种新的综合治疗模式，但尚无大规模的临床试验。基于此，2009年11月～2012年3月，我们采用吉非替尼化疗同步个体化放疗治疗Ⅲ期肺腺癌患者19例，并观察其近期疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期选择安徽省歙县人民医院和江苏省无锡市第二人民医院收治的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌患者37例。入选标准:①均经病理学和(或)细胞学及影像学证实为不能手术的Ⅲ期肺腺癌患者，按照UICC2002肺癌分期标准，包括已有同侧纵膈淋巴结转移、侵犯纵膈重要结构或有对侧纵膈/锁骨上淋巴结转移的非小细胞肺癌;②存在可测量的灶;③功能状态评分(PS)0～1分;④年龄18～70岁;⑤化疗未控制、不宜化疗或拒绝化疗者;⑥血常规:白细胞≥4 000/μL，血小板≥100 000/μL，血红蛋白≥8 g/dL，血清AST和ALT均≤50 IU/L，血清肌酐≤1.2 mg/dL;⑦心电图正常;⑧无间质性肺炎病史，肺功能正常;⑨无严重的基础疾病及其并发症;⑩首程放疗者;○11所有病理标本行EGFR检测。根据治疗方案不同分为吉非替尼化疗同步个体化放疗组19例(联合治疗组)和单纯放疗组18例。其中，联合治疗组男6例、女13例，中位年龄61.0岁，AJCC分期:Ⅲa期9例、Ⅲb期10例，Hb:＜10 g/dL 3例、10～12 g/dL 10例、＞12 g/dL 6例，PS:0分7例、1分12例，病理学检查证实腺癌14例、细胞学证实腺癌5例，EGFR状态:野生型9例、突变型10例，组织学检测17例、细胞学检测2例，既往化疗次数:0次11例、1～3次8例;单纯治疗组男5例、女13例，中位年龄59.0岁，AJCC分期:Ⅲa期10例、Ⅲb期8例，Hb:＜10 g/dL 4例、10～12 g/dL 9例、＞12 g/dL 5例，PS:0分5例、1分13例，病理学检查证实腺癌13例、细胞学证实腺癌5例，EGFR状态:野生型8例、突变型10例，组织学检测16例、细胞学检测2例，既往化疗次数:0次9例、1～3次9例。两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 单纯治疗组采用三维适形放射治疗技术，计划靶区(PTV)均匀地控制在95% ～107%，双肺V20＜20%，根据患者的体质状况及综合治疗的模式酌情增减，最高不超过30%。脊髓剂量＜40 Gy。三维治疗计划以前后野为主要照射野，配合适当角度的斜野照射，选择3～5个照射野，在脊髓耐受剂量范围内，降低肺的照射体积和照射剂量。由放射物理师最终确认并于CT模拟定位机上验证，大体肿瘤体积(GTV)13～547 cm3、中位体积100 cm3，PTV 体积 62 ～1 007 cm3、中位体积515 cm3，GTV 剂量60～66 Gy、中位剂量64 Gy。联合治疗组在单纯治疗组的基础上，在放射治疗第1天开始口服吉非替尼250 mg，每天1次，直到肿瘤进展(PD)或出现严重的毒性作用不能耐受为止。服用时必须在进食前1 h或进食后2 h服用，并服用温开水100 mL送服。治疗过程中不能服用胃酸抑制药物，以免影响药物的正常吸收。服药持续时间至少2个月。如出现PD、血液系统不良反应、4度以上非血液系统毒性反应时终止服用。所有患者每周进行胸部X线、血常规、肝功能、血生化、血气分析检查。

1.2.2 疗效观察及毒性评定 主要研究终点为1、2年生存率，中位生存期(MST);次要研究终点为肿瘤局部控制率、肿瘤进展时间(TTP)、无进展生存(PFS)。近期疗效按1998年EORTC、NCIC提出抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定新标准，放疗结束后2月进行近期疗效评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、PD，总有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。临床有效率和毒性反应评价采用NCI-CTCAE3.0。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验。生存分析用Kaplan-Meier法，其显著性检验用Logrank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 所有患者按计划完成治疗。联合治疗组CR 4例、PR 11例、SD 2例、PD 2例，RR为78.9%，DCR为89.4%;单纯治疗组CR 1例、PR 7 例、SD 3 例、PD 7 例，RR 为 44.4%，DCR为61.1%。两组RR、DCR比较差异均有统计学意义(χ2分别为4.678、4.039，P 均 ＜0.05)。

2.2 两组生存情况分析 联合治疗组、单纯治疗组1 年生存率分别为 84.2%、61.1%(P ＜0.01)，2 年生存率分别为42.1%、22.2%(P ＜0.05);MST 分别为23个月(95%CI:21.59～24.41个月)、15个月(95%CI:8.80 ～21.19个月)(P ＜0.05)。1 年局部控制率分别为82.3%、54.2%(P ＜0.01);TTP 分别为6.4个月(95%CI:5.33 ～7.60 个月)、4.2 个月(95%CI:3.22 ～5.26个月)(P ＜0.01);PFS 分别为8.9 个月(95%CI:8.33 ～9.49 个月)、6.7 个月(95%CI:4.62 ～8.77 个月)(P ＜0.05)。

2.3 不良反应 治疗期间发生的不良反应多为皮疹、纳差、腹泻、骨髓抑制、放射性食管炎、肺纤维化等，多为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理或停止治疗后能缓解，无治疗相关死亡。

3 讨论

目前，对Ⅲ期肺腺癌的治疗是一个临床难题，单纯放疗效果较差，中位生存期为8～10个月，5年生存率为2.0% ～7.0%，治疗失败的主要原因为原发灶未控制或远处转移。

研究发现，EGFR的信号传导能诱导肿瘤细胞对放疗耐受，使EGFR失活能让细胞对传统放化疗变得敏感［3］。其机制:①EGFR抑制剂的检查点为G1期，而放射线为G2期，两者联合使用后使放射不敏感的S期肿瘤细胞的比例降低，放射较为敏感的G2/M期和G0/G1期细胞比例增加，肿瘤的整体放射敏感性提高;②通过抑制Ras介导的磷脂酰肌醇-3激酶、AKT通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤杀灭作用;③抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤;④抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应;⑤抑制新生血管的形成，减弱肿瘤细胞的侵袭能力和远处转移可能［4～6］。因此，理论上EGFR-TKI具有明确的放射增敏作用。

已有多项临床试验证实，EGFR-TKI与放射治疗联合治疗非小细胞肺癌的可行性及有效性。Wang等［7］的前瞻性研究表明，吉非替尼或厄洛替尼同步放射治疗Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，其中位生存期为21.8个月，PFS为10.2个月，局部控制率为96%，1～3年的生存率分别为57%、45%和30%。本研究结果显示，联合治疗组RR为78.9%、DCR 为 89.4%，1、2 年生存率分别为 84.2%、42.1%，MST为23个月，TTP为 6.4个月，PFS为8.7个月，1年局部控制率分别为82.3%，均优于单纯治疗。

EGFR-TKI联合放射治疗是否增加胸部的放疗反应，是影响非小细胞肺癌患者的生存及生活质量的主要因素。文献报道，适形或立体定向放疗导致的急性放射性肺炎发生率为18%～46%。大规模的回顾性分析报道，Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗发生3级以上放射性肺炎为10% ～32%［8］。Ⅰ期非小细胞肺癌临床试验表明，EGFR-TKI同步放化疗没有增加肺的不良反应，3级肺炎发生率为6% ～8%［9］。本研究中，联合治疗组放射性肺炎的发生率为21%(4/19)，没有患者出现Ⅲ级以上放射性肺炎，与文献报道一致;并且两组肺纤维化、血液学毒性、腹泻、皮疹、纳差、乏力等多为轻中度，没有发生相关性死亡。

综上所述，吉非替尼化疗同步个体化放疗治疗局部晚期肺腺癌安全、有效，可以作为局部晚期肺腺癌患者的治疗选择。

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