阿托伐他汀治疗心力衰竭的研究进展

徐 慧,张振刚

(江苏省扬州市第一人民医院东区心内科,江苏扬州,225001)

慢性心力衰竭(CHF)的发病率和死亡率正在逐年上升,严重影响患者的生活质量和公众健康。随着对CHF病理、生理机制的深入研究,人们逐渐认识到心力衰竭的发生发展是一系列复杂的血流动力学改变、心室重构以及神经体液调节的紊乱。血流动力学异常可激活神经内分泌,加重心肌损害,神经内分泌的持续激活可直接损害心肌和加剧血流动力学紊乱,而心肌损害、左室进行性扩大和衰竭的结果又导致血流动力学紊乱和神经内分泌的激活。近年来大量试验研究数据显示,阿托伐他汀具有降脂外的心血管系统多效性,包括对心力衰竭的治疗作用。现对阿托伐他汀在心力衰竭的治疗方面做一概述。

1 阿托伐他汀改善心力衰竭的作用机制

1.1 降低炎症反应

近年来,大量研究表明细胞因子调控心肌细胞坏死过程,而免疫和炎症反应通过炎症因子介导心力衰竭(HF)的发生和发展。心衰时外周血及心肌中大量炎症介质活化,细胞因子网络失衡致使炎症反应增强。在正常心脏中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)不表达,当心肌损害时,合成和释放增加[1]。自20世纪 90年代 Levine等[2]首次发现心力衰竭患者血清TNF水平明显升高,有关细胞因子的研究越来越多。

皮下注射异丙肾上腺素(ISO)可导致心脏肥大,肌细胞坏死,成纤维细胞增殖及结缔组织堆积,抑制心脏收缩及舒张功能[3],研究表明大剂量的ISO(>85 mg/kg)可使大鼠心肌弥散坏死,逐渐发展为心衰[4]。安[5]等利用ISO诱导建立大鼠CHF模型,研究阿托伐他汀对心脏的影响发现 ,ISO组TNF-α和IL-6分别为(1250.64±33.12)和(134.82±5.02),明显高于对照组的(956.07±39.97)和(105.13±4.79)(P<0.01);而ISO+阿托伐他汀组则为(1048.07±35.78)和(118.00±2.98),明显低于ISO组(P<0.05),表明阿托伐他汀可降低炎症因子TNF-α、IL-6水平。

潘瑞芳[6]将70例CHF患者随机分阿托伐他汀组(n=32)和常规治疗组(n=38),结果显示阿托伐他汀组TNF-α水平显著降低(P<0.05),左室射血分数(LVEF)显著升高(P<0.05),左室舒张末内径(LVDd)显著降低(P<0.05),与常规治疗组比较有统计学意义(P<0.05),且TNF-α随NYHA心功能分级的升高而逐渐升高(P<0.05),相关性分析显示TNF-α和 LVEF呈负相关(r=-0.42,P<0.05),与LVDd呈正相关(r=-0.58,P<0.05)。研究表明随着TNF-α的升高,心功能在恶化,且与心衰的严重程度相关,阿托伐他汀组可降低TNF-α的浓度,减缓心脏损害进程,保护心脏结构及功能。

C反应蛋白(CRP)是急性相反应蛋白,可由TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子诱导肝细胞合成,在一定程度上可代表炎症因子的变化。刘等[7]将66例心衰患者(LVEF均<0.05,血清CRP相当)随机分为治疗组34例(阿托伐他汀10 mg+基础治疗)和对照组32例(基础治疗)。8周后,治疗组LVEF由(38.75±6.12)升高至(44.83±5.63)(P<0.01),对照组由(37.39±5.78)升高至(40.96±6.04)(P<0.05);治疗组CRP(6.21±1.17)降低至(3.87±1.29)(P<0.01),对照组由(6.04±1.32)降低至(4.63±0.98)(P<0.01),且治疗组LVEF的提高水平明显高于对照组,CRP明显低于对照组,表明阿托伐他汀短期治疗可调节炎症反应,改善心功能。大量研究显示炎症因子可作为判断心衰严重程度的指标。抗感染治疗可能成为心衰治疗的新模式。

1.2 降低氧化应激反应

氧化应激是导致心血管结构及功能异常的原因之一,是导致心衰发生、发展的因素之一。目前已有研究[8]支持他汀类药物具有抗氧化应激的作用。辅酶Q是线粒体氧化磷酸化的辅酶,是呼吸链重要组成之一,参与三磷腺苷(ATP)的合成,辅酶Q10可通过减轻氧化应激和增加ATP的产生而改善心脏的收缩功能[10-12]。而辅酶Q10的合成依赖HMG-CoA还原酶,他汀类抑制HMGCoA还原酶活性,引起辅酶Q10的减少[3,13]。丙二醛(MDA)是氧自由基引发脂类过氧化反应的产物,可评定心衰时能量代谢和氧自由基对机体的损害[9]。心肌损害时外周血氧自由基增多,内源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)活性变化可间接评定心衰时能量代谢及氧自由基对机体造成的损伤程度。

2011年赵[9]等研究阿托伐他汀及辅酶Q10对心肌梗死后心衰大鼠的影响发现,模型+阿托伐他汀组与模型组比较MDA[(26.22±1.94)∶(30.31±1.50)]含量明显减少,SOD[(56.16±5.98)∶(47.95±4.24)]活性明显增强(P<0.01),提示阿托伐他汀具有抗氧化应激的作用。模型+阿托伐他汀+辅酶Q10组与模型十阿托伐他汀组比较MAD[(22.28±2.33)∶(26.22±1.94)]含量减少,SOD[(66.27±4.99)∶(56.16±5.98)]活性增高(P<0.05),提示联合用药较单独用药更能减轻氧自由基对心肌的损害,降低氧化应激反应。

1.3 降低能量代谢

心脏是个高功能、高耗能、高耗氧的器官,ATP是心肌组织唯一能够直接利用的能量形式。心肌细胞不断合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力。心室重塑时存在能量代谢的紊乱,2004年Van Bilsen-M等[14]提出心肌细胞物质代谢紊乱导致心肌能量代谢障碍,最终可引起心肌结构和功能的改变。线粒体是能量产生和储存的主要场所。解耦联蛋白(UCPs)是线粒体内膜上参与能量代谢的重要转运蛋白,其中UCP2主要在心肌中表达,它作为质子转运体,可使质子直接进入基质而不参与ATP合成,导致自由能消耗而使氧化磷酸化解耦联。

2011年赵等[9]不仅探讨阿托伐他汀的抗氧化作用,还探讨了能量代谢的变化。研究发现与假手术组相比,模型组大鼠UCP2mRNA表达水平明显上调(P<0.001),表明梗死后心衰大鼠非梗死区亦存在能量代谢变化。与模型组相比,阿托伐他汀组及阿托伐他汀+辅酶Q10组能明显下调非梗死区UCP2mRNA表达(P<0.01),且阿托伐他汀+辅酶Q10组作用更为显著。表明阿托伐他汀+辅酶 Q10可能通过下调心肌UCP2mRNA的表达,改善心梗后心衰大鼠能量代谢。通过控制心肌能量代谢的治疗能够改善心衰患者的心功能分级、运动耐量、生活质量、左室射血分数甚至生存率。

1.4 改善心室重塑

目前大量研究表明,心力衰竭发生发展的基本机制之一是心室重塑。正常情况下细胞外基质的合成和降解处于动态平衡中,若平衡失调,细胞外基质合成增加而降解减少,使心肌细胞肥大,心肌间质纤维化,最终导致心室重塑。而基质金属蛋白酶(MMPs)的活性在心肌重构中起着重要的作用。有研究表明他汀类药物可抑制成纤维细胞增殖、分泌和合成胶原蛋白,改善心肌肥厚和纤维化,对心肌重构起一定的调节作用[15]。

安[5]等构建了大鼠心衰模型,研究发现与对照组相比,ISO组与ISO+阿托伐他汀组左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)及左室质量、左室质量/体质量(LVW/BW)明显增大(P<0.01),心肌MMP-2 mRNA表达水平增加(P<0.01),表明ISO组大鼠心脏发生重构,且左室短轴缩短率(FS)、左室收缩末压(LVESP)、左室压力最大上升速率(dp/dtmax)均明显下降,左室压力最大下降速率(dtp/dtmin)、左室舒张末压(LVEDP)均明显增加(P<0.01),表明ISO组心功能下降,而三组相比较,ISO+阿托伐他汀组介于对照组与ISO组间(P<0.05),说明阿托伐他汀可改善左室重构和心功能。

2010年王等[16]通过腹主动脉缩窄术所引起的压力负荷,使心肌肥厚、顺应性下降而建立兔的舒张性心衰模型,病理发现舒张性心衰组心肌细胞体积增大,排列紊乱,部分可见慢性炎性细胞浸润,细胞内可见肌纤维断裂;而阿托伐他汀组心肌细胞体积有一定程度的增大,肌原纤维较清晰,排列整齐,横纹清楚。阿托伐他汀组无论是心脏超声、血流动力学指标还是解剖后心肺重量指数均明显低于舒张性心衰组,说明阿托伐他汀可以有效抑制心肌肥厚及心室重构,以延缓整个舒张性心衰病程。另一方面,本研究结果还显示阿托伐他汀组心肌的胶原含量明显低于舒张性心衰组,偏光镜显示其胶原总面积、容积分数以及面积比例也均明显低于舒张性心衰组,说明阿托伐他汀还可以抑制心肌纤维化,改善间质重构。在赵[9-10]的研究中也发现阿托伐他汀抑制心肌细胞纤维化,并且联合使用辅酶Q10其纤维化程度进一步减轻。

1.5 抗血栓栓塞

心力衰竭时内皮细胞受损,血小板激活发生不可逆的黏附和聚集,被激活的血小板聚集在内皮受损处而形成微血栓。心衰患者易发生血栓栓塞,研究发现他汀类药物对血小板和凝血/纤溶有明显影响,通过抑制纤溶酶原活化抑制物-1形成,增加组织型纤溶酶原激活物的表达,促进纤溶,从而发挥抗血栓效应[17]。临床研究[18]阿托伐他汀对血栓前状态(PTS)分子标记物异常的缺血性心衰患者的影响发现,阿托伐他汀治疗组患者纤维蛋白原(Fg),血管性假血友病因子(vWF),血小板a颗粒膜蛋白(GMP-140),1型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的浓度有显著下降,治疗前后相比差异有统计学意义(P<0.05)。常规治疗组患者Fg,vWF,GMP-140,PAI-1的浓度有所下降,但是差异无统计学意义(P>0.05)。即缺血性心衰患者随心衰的加重,发生血栓的危险性相对增加,阿托伐他汀可改善缺血性心力衰蝎患者PTS,提示他汀类药物可改善内皮细胞功能、降低血黏度,抑制血小板活化,抗血栓以及改善纤溶活性。

1.6 改善血管活性代谢功能

研究表明,心衰患者由于血管内皮功能受损而存在血管活性物质失衡,进而促进心肌细胞肥大、凋亡,引起心脏重塑,是心衰发生发展的重要因素。氧化亚氮(NO)和降钙素基因相关肽(GGRP)具有强大的舒张血管作用,同时对心排血量有促进作用。内皮素(ET)是血管内皮细胞合成、释放的生物活性多肽,是体内作用最强的缩血管活性物质,对心脏具有正性肌力作用。

2010年徐峰等[19]研究阿托伐他汀对心衰患者血管活性物质的影响发现,治疗后LVEF明显增加,LVEDD缩小,NO、GGRP水平升高,ET下降,阿托伐他汀组改善更为显著,与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。内皮细胞产生的氧化亚氮合成酶(eNOS)稳定性下降导致血管内皮功能失调,阿托伐他汀上调eNOS蛋白水平,增加NO生物效能,调节细胞膜中胆固醇含量,改善血管内皮功能,扩张血管,改善心肌细胞功能,促进心肌中新生血管形成,下调血管紧张素Ⅱ受体,抑制巨噬细胞表达基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和 TNF-α、IL-6、IL-1B 等细胞因子的释放,减少心肌损伤,逆转心肌重塑[20-22]。

1.7 调节自主神经功能

现代医学认为心衰的发生发展中存在一系列神经体液紊乱情况,包括交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAs)的激活,引起多种内源性的神经内分泌和细胞因子过度激活,促进心室重构,加重心肌损伤和心功能恶化。故治疗心衰的关键之一是阻断神经内分泌系统的过度激活,阻断心室重构。降钙素基因相关肽(GGRP)主要分布于心血管系统和中枢神经系统。研究也表明了阿托伐他汀可调节交感神经和自主神经功能,降低心衰时交感神经的过度兴奋[19]。

2 对心力衰竭的不良作用

2.1 辅酶Q10水平降低的不利效应

辅酶Q10是线粒体氧化磷酸化的辅酶,参与ATP合成;它还具有抗氧化应激和维持细胞膜完整性的重要作用,研究表明阿托伐他汀可以使体内辅酶Q10浓度降低,这种效应是否会对CHF患者产生不利作用尚不明确。Strey等进行的一项临床研究发现,给予阿托伐他汀治疗6周后慢性心衰患者血浆辅酶Q10水平的确明显降低,但内皮功能明显改善,而且改善程度与辅酶Q10下降水平呈正相关[23],表明阿托伐他汀的致氧化应激作用影响甚微,但仍需进一步研究。

2.2 对心肌细胞凋亡的影响

大量研究表明心衰的动物模型及患者的心肌组织均有细胞凋亡的发生。Fas/FasL系统作为凋亡信号受体分子也参与CHF的发生发展。Fas蛋白及Fas配体具有促进心肌细胞凋亡作用,从而诱发心衰[24]。可溶性Fas(sFas)与Fas受体竞争结合FasL或Fas抗体,从而阻断它们介导的凋亡作用,其结果导致对凋亡的抑制。而研究[25]发现心衰患者血浆sFas水平与LVEF有着较好的相关性,随EF值降低而升高,表明心力衰竭时Fas/FasL系统处于高度的活化状态。常规治疗后sFas明显下降(P<0.05),而阿托伐他汀组无明显变化,提示阿托伐他汀可能影响Fas/FasL系统而增加心肌细胞凋亡的水平,对患者产生不利影响。

心力衰竭是临床上高发和高病死的一种临床综合征,尽管阿托伐他汀具有治疗心衰的理论基础,动物实验和临床实验也提示阿托伐他汀可改善心衰,但也有一定的不利影响。目前还缺乏大规模人群前瞻性临床资料进一步支持。

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