英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的研究进展

丛春玲

(北京市隆福医院药剂科,北京,100010)

克罗恩病(CD)是临床常见的以反复发作为特征的慢性炎症性胃肠道疾病,临床表现形式多样,包括腹泻、腹痛、肠梗阻及腹部包块等,病情程度各异,多迁延难愈。其药物治疗主要目包括:①控制急性发作;②维持缓解;③减少复发。氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂及糖皮质激素等均为其常用临床治疗药物[1]。英夫利昔单抗作为人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,能与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)特异结合,在CD 发病过程中具有重要作用,且能诱导缓解传统药物治疗无效的CD,并长期维持缓解[2]。近年来,硫唑嘌呤(AZA)已成为治疗CD的一线药物,作为非特异性免疫抑制剂,其主要通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成来抑制T细胞活化及基因复制。自从英夫利昔单抗首次被批准用于治疗CD以来,其使用已积累了10年多的经验,与AZA联合应用也已广泛应用于临床,并取得了良好疗效[3]。本研究主要对二药联合治疗CD的作用机制、临床疗效及不良反应等方面的研究进展进行综述,现报告如下。

1 作用机制

目前关于CD的发病机制尚不十分清楚。近年来,大量研究[4-5]表明,CD的发生可能与细胞中介免疫反应为主的异常免疫应答有关。来自肠壁固有层及肠上皮的巨噬细胞及其他免疫细胞通过吞噬外来抗原及HLAⅡ型分子(HLA-DR,HLA-DP,HLA-DG)的辅助,对抗原进行加工,同时释放出白细胞介素1(IL-1)、IL-2,从而导致T、B淋巴细胞的致敏与激活,最终导致体液介导和细胞介导的免疫反应,由于细胞介导具有细胞毒效应,因此致敏后的B细胞可产生大量IgG和IgM抗体,也可同时产生抗原抗体复合物及补体,最终引发炎症与组织损伤[6]。

英夫利昔单抗治疗CD主要通过以下几种途径:①通过结合具有可溶性及跨膜性的TNF-α来抑制其与受体的结合,从而导致TNF-α失去生物活性,阻断炎症反应的发生;②通过激活由抗体依赖细胞介导及补体依赖细胞溶解产生的细胞毒作用,导致T细胞与单核细胞凋亡;③通过降低粘附分子与趋化因子的水平来抑制炎性细胞向炎症部位的移位;④下调干扰素γ、IL-1、IL-6等促炎细胞因子水平;⑤通过促凋亡蛋白基因转录的调节以改变细胞内促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比例,诱导固有膜T细胞及单核细胞的凋亡,并使肠上皮细胞凋亡减少;⑥通过抑制TNF-α对肠上皮细胞紧密连接蛋白表达分布的影响来降低肠上皮通透性,从而发挥保护肠膜屏障的作用[7-10]。

AZA作为6-巯基嘌呤(6-MP)的前体,在非酶的作用下在体内很快转变为6-MP,从而发挥作用,这一过程通过红细胞及其他组织中的谷胱甘肽等含巯基化合物的非酶性、亲核性攻击所致[11-12]。有研究[13-15]显示,免疫抑制剂如AZA、6-MP、环孢素及甲氨蝶呤等对皮质激素及柳氮磺胺吡啶治疗无效的CD患者有一定疗效,且对慢性活动性患者,应用免疫抑制剂后可以减少皮质激素用量。

2 临床疗效

2.1 英夫利昔单抗对CD的影响

英夫利昔单抗对传统药物治疗无效的CD或合并瘘管者具有诱导缓解作用,可延长其缓解期,显著减少或完全终止对类固醇药物的需要,并能促进瘘管闭合,防止病情恶化,对于改善预后具有重要作用[16]。

Targan等[17]的研究表明,随机给予108例中重度难治性CD患者英夫利昔单抗5、10、20 mg/kg的单次治疗或安慰剂,并以治疗后第4周作为观察终点比较3个治疗组患者的临床反应率,其分别为81%、50%和64%,显著高于安慰组的17%,且治疗组的临床缓解率(33%)显著高于安慰剂组(4%),提示英夫利昔单抗能明显提高CD患者的临床反应及缓解率。滕忠平[18]的研究表明,观察组 CD患者英夫利昔治疗的总有效率(92%)明显高于对照组柳氮磺胺吡啶治疗(68%),且观察组轻微不良反应较对照组低,提示应用英夫利昔单抗治疗克罗恩病患者具有较佳的近期疗效。局部注射英夫利昔单抗治疗复发性CD能降低其引发的罕见副作用,减少药物剂量,提高疗效,临床上安全可行[19]。

2.2 AZA对CD的影响

硫唑嘌呤最早用于治疗溃疡性结肠炎。Brook等的研究[20]发现,AZA有助于肠-皮肤瘘愈合,提示AZA可用于治疗CD。大量对照及非对照研究[21-22]显示AZA的疗效有差异,这可能与各研究组所采用不同的治疗终止点、药物剂量、合并用药和疗程及患者具有不同的病情和类型有关。

Fraser等[12]回顾性分析了30年间622例接受AZA治疗的炎症性肠病(IBD)患者,结果表明所有患者平均治疗期为634 d,CD和溃疡性结肠炎(UC)的总缓解率(至少3个月不需类固醇治疗)分别为45%和58%,且使用AZA治疗6个月以上者CD和UC的缓解率升高,分别为64%和87%,提示AZA对UC的疗效优于CD,同时该研究也表明,平均红细胞容积大、白细胞总数降低、中性粒细胞计数降低是提高缓解的主要因素。Sandborn等研究[23]发现,在治疗期为 1、3、5年时,324例CD患者的保持缓解比例依次为0.95、0.69和0.55;而停药后(服药<2年、2～4年或>4年)其保持缓解的比例相应为0.63、0.44和0.35,提示AZA对加快起效时间有一定帮助。此外,Peyrin-Biroulet等[24]进行的荟萃分析显示,在预防术后CD复发方面,AZA比安慰剂更加有效。研究表明[25-26],AZA对于维持CD缓解也有明显作用。Prefontaine等[27]回顾性分析了8个随机实验,揭示了AZA和6-MP在缓解活动性CD的效果,治疗时间超过17周时效果最明确,激素保守也是有效的。Treton等[28]强调,停用AZA与高复发风险相关,假如AZA耐药,也不应该停止AZA。因此,AZA对于CD的治疗具有重要的影响。

2.3 英夫利昔单抗联合AZA对CD的影响

近年来,英夫利昔单抗联用AZA对于CD的治疗已广泛应用于临床。2药联合对CD的治疗具有显著疗效,其不仅能有效缩短CD患者治疗时间,诱导缓解,促进瘘管闭合,减少并发症,而且能有效维持缓解,阻止病情发展。

黄频等[6]通过比较英夫利昔单抗联合AZA与单用AZA治疗CD的疗效,发现英夫利昔单抗联合AZA的临床有效率(91.67%)明显优于单用AZA(66.67%);二药联合的近期平均治愈时间明显短于AZA,且抗组黏膜愈合率(25.00%)明显高于AZA(4.17%)。此外,二药联合明显降低了并发症的发生率,提示英夫利昔单抗联合AZA治疗CD可明显缩短治疗时间,减少并发症,能更快、更好地促进黏膜愈合,具有良好临床疗效,且安全有效。Van等的研究[29]通过比较中断AZA治疗后与英夫利昔单抗继续联合AZA治疗对CD患者的影响,发现继续联合AZA治疗能使英夫利昔单抗谷血清浓度逐渐下降,这可能与免疫抑制剂影响英夫利昔单抗细胞膜受体Fcγ的表达,并干扰其与受体Fcγ结合后对细胞内效应系统的作用有关。Saito等[30]研究表明,尽管AZA与炎症性肠病患者淋巴瘤风险的增加有关,但是英夫利昔单抗联合AZA对传统药物治疗无效CD的治疗比单用英夫利昔单抗具有更好疗效,且经济合算,此外,二药的联合导致淋巴瘤风险的增加对其经济合理的使用并未产生影响。Koksal等[31]研究表明,英夫利昔单抗联合AZA可导致CD患者出现严重中性粒细胞减少症和血小板减少症,在治疗过程中,若患者出现上述症状,应该立即停止使用该药,症状有所缓解后,可继续使用英夫利昔单抗单独治疗。Laharie等[32]发现,在维持CD临床诱导缓解方面,英夫利昔单抗或AZA比甲氨蝶呤更能促进黏膜的愈合。也有研究[33]表明,英夫利昔单抗对于中重度激素依赖型CD患者的治疗很有效,其与AZA结合使用能增加此类患者一年缓解率,并且在治疗26周后能达到无类固醇缓解的最佳治疗效果,而在副作用方面,二药联合与英夫利昔单抗或AZA的单独应用无差异。

3 不良反应

近年来,英夫利昔单抗及AZA的不良反应一直备受关注,尤其是对CD的治疗。目前已发现关于英夫利昔单抗的不良反应主要包括:①感染:促使炎症性肠病(IBD)患者机会性感染危险性的增加[34],但并未观察到CD患者严重感染风险的增加,且其累积使用量与患者瘘管相关脓肿的发生无关;②免疫原性:约13%患者治疗后出现血清英夫利昔抗体,而其产生会导致输液反应,使治疗失去应答,并出现血清病样迟发型输液反应[35]。出现抗体的患者其输液相关反应发生率比未出现者增高2～3倍,且病情易在抗体出现8～12周后复发,停药>16周后再次用药会导致抗体产生率增高,然而合并使用免疫抑制剂能显著使英夫利昔抗体产生减少,且对于优化英夫利昔单抗治疗及防治免疫原性具有重要作用[36];③迟发型过敏反应:在应用英夫利昔单抗1～14 d后,个别CD患者会出现皮疹、发热、头痛、肌痛等血清病样反应,考虑与血清抗英夫利昔抗体的产生及反复注射有关;④自身抗体和药物性狼疮:英夫利昔单抗的长期应用会导致患者血清抗核抗体及抗双链抗体滴度的增高,从而引发自身免疫反应,而狼疮样综合征偶尔会发生[37]。研究[38]表明,部分应用英夫利昔单抗治疗的患者出现ds-DNA抗体,但未见真性狼疮综合征;⑤肝功能损伤:应用英夫利昔单抗后,部分患者出现转氨酶升高、黄疸等不良反应,且慢性乙型肝炎感染者停药后可能出现慢性乙型肝炎的再活化[39]。

有研究[40]报道,AZA治疗IBD常见的不良反应为血液系统损害、胃肠道反应、继发感染和肝功能异常,总不良反应发生率为43.5%,未见胰腺炎和淋巴瘤等不良反应,其中胃肠道反应是其最常见的不良反应,一般症状较轻,对症处理可缓解,少数患者不能耐受,且头痛、头晕、皮疹、关节痛等不良反应发生率低,提示AZA不良反应临床较为常见,但程度多轻微,多数患者可耐受。骨髓抑制是AZA最重要且最具潜在致死性的不良反应。一项荟萃分析[41]显示,应用AZA治疗后,患者骨髓抑制的累积患病率为7%,严重骨髓抑制的患病率为1.1%,病死率为1%,发生时间为用药12 d～27年,但在开始用药的数月内发生率较高。此外,应用AZA可增加患者感染的发生率,但经抗感染治疗后,症状缓解。激素联合AZA也可导致患者感染发生率增加[42]。

4 结 语

目前对长期应用英夫利昔单抗引发的不良反应仍存在争议,这可能与疾病本身的复杂程度、联合用药、对照组的选择及研究对象的选择有关。而联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂可减少输液反应、关节痛、肌病及其他自身免疫性疾病等不良反应,且免疫抑制剂可促使英夫利昔的应答持续时间得到一定延长[18]。因此,英夫利昔单抗联合AZA治疗CD值得临床推荐。本文仅对英夫利昔单抗及AZA治疗CD的作用机制、临床疗效及不良反应作了简单综述,然而临床上仍然有很多问题如疾病的自然病程、预后与转归、药物的免疫原性等值得临床进一步研究与探索。

[1]CHEN Y Z,WANG D K.Physiological characteristics of inflammatory bowel disease of the colon and colon-specific drug delivery[J].Chin Pharm J,2006,41(2):86.

[2]Rutgeerts P,Vermeire S,Van Assche G.Biological therapies for inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterology,2009,136(5):1844.

[3]周笑甜,冉志华.英夫利昔单抗治疗炎症性肠病的研究进展[J].胃肠病学,2009,14(11):691.

[4]Moroi R,Endo K,Kinouchi Y,et al.FCG R3A-158 polymorphism influences the biological response to infliximab in Crohn′s disease through affecting the ADCC activity[J].Immunogenetics,2013,65(4):265.

[5]Biancheri P,Di Sabatino A,Rovedatti L,et al.Effect of tumor necrosis factor-αblockade on mucosal addressin cell-adhesion molecule-1 in Crohn′s disease[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(2):259.

[6]黄频,余飞龙,李丽.早期应用英夫利昔单抗治疗克罗恩病的临床优势探讨[J].中国药学杂志,2012,47(8):643.

[7]Rigby W F.Drug insight:different mechanisms of action of tumor necrosis factor antagonists-passive-aggressive behavior[J].Nat Clin Pract Rheumatol,2007,3(4):227.

[8]Lǜgering A,Schmidt M,Lǜgering N,et al.Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn′s disease by using a caspase-dependent pathway[J].Gastroenterology,2001,121(5):1145.

[9]ten Hove T,van Montfrans C,Peppelenbosch M P,et al.Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn′s disease[J].Gut,2002,50(2):206.

[10]BruewerM,Luegering A,Kucharzik T,et al.Proinflammatory cytokines disrupt epithelial barrier function by apoptosis-independent mechanisms[J].J Immunol,2003,171(11):6164.

[11]Sandborn W J.A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease:azathioprine,6-mercaptopurine,cyclosporine,and methotrexate[J].Am J Gastroenterol,1996,91(3):423.

[12]Fraser A G,Orchard T R,Jewell D P.The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease:a 30 year review[J].Gut,2002,50(4):485.

[13]Brookes M J,Green J R.Maintenance of remission in Crohn′s disease:current and emerging therapeutic options[J].Drugs,2004,64(10):1069.

[14]Greenberg G R.Antibiotics should be used as first line therapy for Crohn's disease[J].Inflamm Bow el Dis,2004,10(3):318.

[15]Ardizzone S,Maconi G,Sampietro G M,et al.Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn′s disease[J].Gastroenterology,2004,127(3):730.

[16]Hanauer B.Infliximab:lifetime use f or maintenance is appropriate in Crohn's Disease[J].Am J Gastroenterol,2005,100(7):1438.

[17]Siemanowski B,Regueiro M.Efficacy of infliximab for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease[J].Curr Treat Options Gastroenterol,2007,10(3):178.

[18]滕忠平.英夫利昔单抗与柳氮磺胺吡啶在克罗恩病中的疗效对比[J].中国医药导报,2011,8(20):136.

[19]Biancone L,Cretella M,Tosti C,et al.Local injection of infliximab in the postoperative recurrence of Crohn′s disease[J].Gastroenterology,2006,2(8):32.

[20]Cosnes J,Seksik P.Early azathioprine in Crohn's disease[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(3):674.

[21]Lakatos L,Lakatos P L.Medical therapy of inflammatory bowel diseases:Crohn′s disease[J].Orv Hetil,2007,148(24):1107.

[22]Lakatos L,Lakatos P L.Medical therapy of inflammatory bowel diseases:ulcerative colitis[J].Orv Hetil,2007,148(25):1163.

[23]Sandborn W J,Van O E C,Zins B J,et al.An intravenous loading dose of azathioprine decreases the time to response in patients with Crohn′s disease[J].Gastroenterology,1995,109(6):1808.

[24]Peyrin-Biroulet L,Deltenre P,Ardizzone S,et al.Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn′s disease:a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2009,104(8):2089.

[25]Ewe K,Press A G,Singe C C,et al.Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active Crohn′s disease[J].Gastroenterology,1993,105(2):367.

[26]Candy S,Wright J,Gerber M,et al.A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn′s disease[J].Gut,1995,37(5):674.

[27]Prefontaine E,Macdonald J K,Sutherland L R.Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission inCrohn′s disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,16(6):CD000545.

[28]Treton X,Bouhnik Y,Mary J Y,et al.Azathioprine withdrawal in patients with Crohn′s disease maintained on prolonged remission:a high risk of relapse[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(1):80.

[29]Van Assche G,M agdelaine-Beuzelin C,D′Haens G,et al.Withdrawal of immunosuppression in Crohn′s disease treated with scheduled infliximab maintenance:a randomized trial[J].Gastroenterology,2008,134(7):1861.

[30]Saito S,Shimizu U,Nan Z,et al.Economic impact of combination therapy with infliximab plus azathioprine for drug-refractory Crohn′s disease:a cost-effectiveness analysis[J].J Crohns Colitis,2013,7(2):167.

[31]Koksal A R,Alkim C,Altinkaya E,et al.Infliximab-and azathioprine-related severe neutropenia and thrombocytopenia in a case with Crohn′s disease[J].Turk J Gastroenterol,2011,22(5):537.

[32]Laharie D,Reffet A,Belleannée G,et al.Mucosal healing with methotrexate in Crohn′s disease:a prospective comparative study with azathioprine and infliximab[J].Aliment Pharmacol T her,2011,33(6):714.

[33]Cottone M,Papi C,Orlando A.Infliximab,azathioprine or combination therapy in the treatment of active Crohn′s disease[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2010,4(6):709.

[34]Toruner M,Loftus E V Jr,Harmsen W S,et al.Risk factors for opportunities infections in patients with inflammatory bowel disease[J].Drugs,2007,67(12):1703.

[35]Rutgeerts P,Van Assche G,Vermeire S.Review article:Infliximab therapy for inflammatory bowel disease-seven years on[J].Aliment Pharmacol T her,2006,23(4):451.

[36]Baert F,De Vos M,Louis E,et al.Immunogenicity of infliximab:how to handle the problem[J].Acta Gastroenterol Belg,2007,70(2):163.

[37]Han P D,Cohen RD.Managing immunogenic responses to infliximab:treatment implications for patients with Crohn′s disease[J].Drugs,2004,64(16):1767.

[38]Hanauer S B.Review article:safety of infliximab in clinical trials[J].Aliment Pharmacol Ther,1999,13(Suppl4):16.

[39]Esteve M,Saro C,González-Huix F,et al.Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn′s disease patients:need for primary prophylaxis[J].Gut,2004,53(9):1363.

[40]丁辉,钱家鸣,单科曙.AZA治疗炎症性肠病的不良反应分析[J].临床消化病杂志,2011,23(1):40.

[41]Gisbert J P,Gomollon F.Thiopurin e-induced myelotoxicity in patients with inflammatory bowel disease:a review[J].Am J Gastroenterol,2008,103(7):1783.

[42]Naganuma M,Kunisaki R,Yoshimura N,et al.A prospective analysis of the incidence of and risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease[J].J Gastroenterol,2012:[Epub ahead of print].