成人MELAS综合征9例临床病理特点分析

石志鸿，韩 彤，张 莹，刘梅丽，张雅静，纪 勇

(天津市环湖医院，天津 300060)

线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(MELAS)综合征是最常见的母系遗传的线粒体病，具有明显的临床异质性和遗传异质性，即相同的临床表现对应不同的突变位点，同时相同的突变位点却具有不同的临床表现。患者常因反复癫痫发作和卒中样发作就诊，但症状多样，早期诊断比较困难，多数最终导致不可逆的脑萎缩，甚至痴呆。本研究选取9例MELAS综合征患者，对其临床及病理资料进行分析。

1 资料与方法

2006～2012年我院收治的MELAS综合征患者9例，男6例，女3例;年龄25～41(32.0±5.1)岁，发病年龄(癫痫或卒中样发作)21～38(29.1±5.3)岁。所有患者均结合肌肉病理和基因检测确诊。入院后行血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖监测，血肌酶、静息时血乳酸、腰穿脑脊液(常规、生化、乳酸)等测定及肌电图、神经传导、脑电图检查。6例在北京大学第一医院行静脉血线粒体基因检测，其中5例为tRNA A3243G突变，另1例未见3243及其他常见位点突变。颅脑磁共振检查:9例共进行26次MRI扫描，均在1.5T或3.0T扫描仪行 DWI、T2WI、T1WI、FLIAR序列扫描，由2名以上经验丰富的影像诊断医生对结果进行判断。2例行病变部位波谱分析(MRS)。肌肉病理检查:所有患者均在局麻下行肌肉活检，活检部位为腓肠肌3例、肱二头肌6例。冰冻切片后行HE、改良Gomori、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)、COX、ATP酶染色。

2 结果

2.1 临床特点 9例均有消瘦、低体质量(40 kg以下)，其中8例身材矮小、进食量少。2例以癫痫起病，近十年出现卒中样发作;另7例均以突发卒中样起病。8例首发症状提示颞顶枕叶受损，其中视物不清6例、言语不清1例、阅读困难1例;另1例只表现为头痛、呕吐。5例发病后有明显头痛、发热、癫痫发作及不同程度意识障碍，入院诊断为脑炎或脑膜脑炎。所有患者卒中样发作急性期都出现癫痫发作，表现为部分性或部分性继发强直阵挛发作，脑电图均出现慢波增多，1例发现同步发放棘慢综合波。2例血清ALT、羟丁酸脱氢酶升高2倍左右。肌电图及神经传导检查示5例感觉神经传导波幅下降，1例感觉、运动传导波幅均下降;所检肌肉未见肌源性损害。

2.2 MRI图像特点

2.2.1 病变部位特点 8例发病1周内病变部位在一侧后脑部:颞枕、顶枕、颞顶各1例，颞顶枕3例，颞叶2例;1例左额病变，3个月后复发，出现颞顶枕部受累。所有患者病程中均出现双侧或单侧半球多个脑叶皮层受累，病灶不符合单个大血管分布区。2例合并丘脑受累，基底节未发现明显异常信号。急性期均表现为皮质受累，半年以后复查时3例出现皮质下白质受累、脑萎缩明显。

2.2.2 DWI及表观弥散系数(ADC)演变特点 卒中样发作3 d以内表现为DWI皮层高信号，6例ADC值降低和等信号交替、1例等信号、2例稍升高和降低信号交替，白质无明显受累。2周后复查DWI信号较前减低，ADC值较前增高，表现为等信号或稍升高。1个月后复查，新发病变ADC值降低或正常，陈旧病变ADC值升高。

2.2.3 T1WI、T2WI及Flair演变特点 病变1周内T2WI、FLAIR均表现为与DWI较一致的皮层高信号改变，T1WI低信号。5例在2周至1个月后复查时，4例原有病变面积缩小，多为枕叶范围缩小，但出现颞顶叶扩大。7例半月至半年后复查时，5例病灶部位出现沿皮层T1WI高信号，提示层状坏死(均发生在病变25 d至半年)。在急性期(＜20 d)病灶T1WI未发现皮层高信号。

2.2.41H-MRS特点 2例行病变部位1H-MRS分析，1例N-二酰胆碱天门冬氨酸(NAA)峰明显下降，于1.33 pp处可见高耸的乳酸峰;1例病变部位有明显乳酸峰，相应的对侧脑区未见乳酸峰。

2.3 肌肉病理特点 6例肌肉病理改良Gomori染色可见破碎红纤维，其中5例超过5%，破碎红纤维在COX染色多为深染或正常;3例未发现破碎红纤维。8例在SDH染色可见到深染的小血管(SSV)，均为COX染色阳性。

3 讨论

MELAS综合征是最常见的母系遗传的线粒体脑肌病，由 Pavlakis等于1984年首先报道。Goto等［1］证实，80%的 MELAS综合征患者是由 tRNA Leu(UUR)基因A3243G点突变引起。近年来至少又发现20种与MELAS综合征有关的mtDNA点突变，其中90%以上的突变位于tRNA Leu(UUR)，如A3243G、T3271C、A3252G、T3291C 等［2］。本组 6 例进行血基因检测，其中5例携带tRNA Leu(UUR)基因A3243G点突变，1例患者的母亲及弟弟均携带A3243G突变，但携带率明显低于MELAS综合征患者。提示成人发病的MELAS综合征患者tRNA Leu(UUR)基因A3243G仍是最常见的突变位点。患者家族中均无脑病及肌病家族史。4例患者的母亲有糖尿病，1例患者的哥哥、1例患者的姨母身材矮小，但均无脑病表现。

MELAS综合征发病年龄各异，一般为10～20岁。本组患者均为成人发病，但均自幼消瘦、身材矮小，精神运动发育正常，可正常工作。9例患者中2例有10 a的癫痫病史，未确诊，后出现卒中样发作;7例以卒中样发作起病，病程中多伴有发热，不同形式的癫痫发作，表现为局灶性及局灶性继发全面强直阵挛发作，伴意识障碍、视物不清、头痛，其中5例入院初步诊断为脑炎或脑膜脑炎。但本研究9例腰穿脑脊液检查均不支持病毒或细菌感染。MELAS综合征临床表现各异，成人多表现为头痛、发热、癫痫，极易误诊为脑炎，文献中有临床上类似单纯疱疹病毒性脑炎的MELAS综合征病例报道，及误诊为脑炎的报道，但少有合并脑炎的报道［3］。与儿童发病的MELAS综合征相比，成人发病者预后相对好。MRI图像检查可为MELAS综合征的诊断提供重要的线索，尤其是与急性脑血管病及脑炎鉴别时。本研究患者的动态MRI有以下特点:①病变部位:病变急性期主要表现为颞顶枕叶受累，尤其是颞叶受累最常见，不符合一个大血管分布;后期可出现皮层下白质病变及脑萎缩。由于颞叶受累常见，早期易误诊为单纯疱疹性脑炎。②病变部位的扩展与转移性:1～2周后复查，病变部位较初发病时扩大，原有病变部位病变部分减轻，临近部位出现新的病变，呈新旧病变同时存在。一般脑卒中病变后1周左右趋于稳定，很少出现2周后扩展。③DWI及ADC的演变特点:急性期在DWI呈沿皮层的高信号，皮层下信号无明显改变，病变3 d内相应的ADC图上多呈稍低和正常混杂信号。随病程进展ADC值逐渐升高，2周以后表现为等信号和稍高信号混杂，3个月后演变为高信号间混杂有等信号。早期研究报道，ADC值在MELAS综合征患者升高，并可用以和脑梗死鉴别，但未区分与卒中样发作时间的关系。最近研究［4～7］发现，卒中样发作急性期ADC值正常或降低，后期逐渐升高成为混杂的表现，呈动态演变的过程。提示MELAS综合征早期出现皮层神经元能量代谢障碍，细胞毒性水肿明显，以后病变逐渐扩展，出现细胞毒性水肿和血管源性水肿交替。ADC值升高可能与发病几天后症状逐渐明显而行MI检查时发现，但与一般的脑卒中仍有较明显区别。④1H-MRS出现乳酸峰或NAA峰下降:1H-MRS可以提供直接反映疾病代谢异常的信息，1H-MRS谱出现明显的乳酸峰，伴有NAA峰降低是线粒体脑肌病的一个特征性表现［5，8］。本研究2例出现明显乳酸峰，1例NAA峰下降，均为典型的表现，对侧无病变部位没有改变。提示与局部代谢异常有关，乳酸峰的出现和NAA峰的下降是否与病程有关仍有待于进一步研究。

肌肉病理检查出现破碎红纤维是线粒体病的典型表现。近来研究表明，破碎红纤维在不同类型的线粒体脑肌病中的检出率也不同，在MELAS综合征有10%的患者肌肉活检中见不到破碎红纤维［9］，且在切片、染色等过程中易受多个环节、多种因素影响，因而易造成漏诊。本研究6例肌肉病理可见破碎红纤维(5例超过5%)，8例可见到 SSV，且在COX染色中呈深染。可见SSV的出现在MELAS综合征的诊断中比破碎红纤维更具有特异性，更能反映MELAS综合征中小血管的病理变化。破碎红纤维提示肌肉线粒体能量代谢异常引起线粒体的异常堆积，但肌酸激酶的升高与破碎红纤维的出现并不一致，且患者的肌酶均在卒中样发作急性期增高，病情平稳后逐渐下降。提示卒中样发作急性期存在全身能量代谢异常，致肌酶明显增高。

总之，成人MELAS综合征临床表现复杂，多以卒中样发作起病，但常出现发热、癫痫、意识障碍等症状;结合线粒体病最常见的多系统受累的特点及影像学的动态演变过程，有利于早期诊断;肌肉活检发现SSV对其诊断有重要意义。

［1］Goto Y，Nonaka I，Horai S.A mutation in the tRNA(Leu)(UUR)gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies［J］.Nature，1990，348(6302):651-653.

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