骨质疏松症的药物治疗进展

赵海勇，田发明，刘家寅，张 柳

(河北联合大学附属唐山工人医院，河北唐山063000)

骨质疏松症最常见于老年患者，原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，以致骨的脆性增高而骨折危险性增加的一种全身骨病［1］。随着我国老龄化进程加速，骨质疏松症发病率不断增加。据统计，目前中国有9 500万人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病多发病的第六位［2］。髋部骨折是骨质疏松症最严重的并发症，治疗棘手，患者因皮质脆弱，难以承受器械的各种应力。保守治疗的长期制动又增加褥疮、肺部感染、血栓栓塞等危险，加重废用性骨质疏松，形成恶性循环。据报道，骨质疏松性髋部骨折患者中15% ～20%在1 a内死亡，50%以上存活者终身致残［3］。可见，对于老年人骨质疏松性骨折在治疗骨折的同时还应积极纠正骨质疏松症，促进骨折愈合，防止骨折的再发生。由于药物的相互作用和患者的依从性，服用多种药物时常影响最终的效果。几种药物对骨代谢有直接或间接的影响，这种影响的风险远小于骨质疏松症治疗的意义［4］。现将骨质疏松症的药物治疗情况综述如下。

1 促进骨形成药物

1．1 甲状旁腺素(Parathyroid Hormone，PTH)Black等［5］发现，临床长期应用PTH超过24个月能明显提升腰椎骨密度。Piemonte等［6］对10例曾患有严重骨质疏松的女性予PTH 18个月，观察血清硬化蛋白水平，发现PTH能显著降低血清硬化蛋白水平。Almagro等对24只兔子进行双侧卵巢切除术，并进一步用甲泼尼龙干预，连续4周，诱导骨质疏松症。12周后间断给予PTH，21周处死动物，发现PTH能明显增加植体周围区域的骨密度，诱导新骨形成。由于PTH应用成本较高，Schafer等［7］对受试者采用新方法给药，18个月伊班磷酸盐后给予6个月PTH，能明显增加骨密度，提高Ⅰ型胶原的水平。Zhang等［8］对绝经后骨质疏松症的妇女皮下注射PTH和降钙素，12个月后，PTH组显著提高腰椎骨密度而降钙素组无效，并且PTH组骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)和Ⅰ型胶原水平亦显著提高。以上说明PTH可以与双磷酸盐或与降钙素等药物协同增加骨密度，效果肯定。

1．2 他汀类(Statins)Yang等［9］将载有辛伐他汀的多孔种植体植入去卵巢大鼠胫骨内，观察新骨的形成，发现载有辛伐他汀的植体表面骨整合和新生骨面积较空白植体组明显增加。Du等［10］在去卵巢大鼠的股骨旋入钛金属植入物，辛伐他汀灌胃28、84 d。结果发现辛伐他汀能逆转去卵巢对大鼠骨骼的负面影响，从而使骨与植入物的结合更为紧密、新生骨面积增加、松质骨区域骨密度增加。实验表明辛伐他汀能显著改善骨质疏松大鼠种植体的骨整合和松质骨的骨愈合。Chung等［11］对69例2型糖尿病患者骨密度进行回顾性分析，治疗组36例患者治疗15个月后，无论是给予洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀，结果均显示3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂能明显提高股骨颈和股骨大转子的骨密度。与对照组骨密度减低相比，他汀类药物对2型糖尿病患者的骨保护作用效果明显。可用于伴有2型糖尿病的老年患者骨折术后的治疗。Chen等［12］对雌性SD大鼠行双侧卵巢切除术后，随机分两组，一组给予阿诺新(一种早期用于乳腺癌的治疗药物，有促进骨降解的作用)，另一组给予阿诺新加辛伐他汀，1个月后检测骨密度。阿诺新加辛伐他汀组腰椎骨密度明显增加，阿诺新组则明显下降。说明他汀类药物在治疗骨质疏松症的同时可以抵制其他不良影响，特别是在同时有导致骨质减少的药物条件下。Chen等［13］发现辛伐他汀通过膜结合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途径使BMP-2、碱性磷酸酶(ALP)、骨唾液蛋白、Ⅰ型胶原的基因表达上调，发挥成骨分化的作用刺激骨形成。

2 抑制骨吸收药物

2．1 降钙素(Calcitonin) 降钙素是一种功能强大的，施加一个快速的，短暂的与可逆的抑制骨吸收的破骨细胞活性抑制剂［14］。已用于注射剂和鼻喷降钙素治疗绝经后骨质疏松症超过 25 a［15］。Liu等［16］在探讨降钙素对腰椎融合的影响时，对32只新西兰大白兔，每只两处自体髂骨移植(一处是腰4～腰5，不固定;另一处是腰6～腰7，固定)。降钙素组每只1 U每公斤每天，脊拄融合术后1、2、4、8周X线检查。结果发现，无论固定与否，从第2到第8周降钙素组移植物与椎骨的融合率均较高。降钙素组Ⅰ型胶原、骨形态发生蛋白2(BMP-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)与血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA水平均高于对照组。说明降钙素在骨质疏松性骨折中起到保护作用。

2．2 选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogenreceptor Modulators，SERMs)SERMs是一种类似雌激素的化合物，目前可供临床应用的SERMs有两种，即拉乐西芬和他莫西芬，这两种SERMs具有骨质保护作用。雷洛昔芬已被推荐用于治疗骨质疏松，是不伴有更年期症状的绝经后骨质疏松患者的首选用药。雷洛昔芬不仅可预防乳腺癌和子宫内膜癌的发生，而且能增加骨密度，减少骨重建，明显降低骨折的发生率［17］。

2．3 双磷酸盐(Bisphosphonates) Weycker 等［18］在亨利福特健康系统进行回顾性队列研究中，调查了左髋关节骨密度低下的妇女644例，平均年龄66岁，服用双磷酸盐6个月，持续观察骨密度变化。结果发现坚持使用双磷酸盐类药物能明显提升骨密度，缓解骨质疏松，预防骨折发生。陈润彬等［19］在常规手术治疗骨质疏松性转子间骨折时对患者给予阿仑膦酸盐，结果显示给药组临床愈合时间、疼痛和骨质疏松程度均较常规组有明显改善。Iwamoto等［20］报道1例77岁女性因右髋关节疼痛无法行走，负重困难，X线检查正常。给予依替膦酸钠3个月，疼痛改善;6个月后能行走，且骨密度较前明显提高。

3 骨矿化物药物

主要有钙制剂和维生素D类药物。维生素D可增加小肠对钙、磷的吸收并可协同甲状旁腺激素和降钙素的作用，反馈性地减少甲状旁腺激素的释放，从而降低骨转化率［21］。钙剂能提供骨矿物质，促进骨矿化，增加骨强度。Hitz等［22］研究表明在补钙基础上补充维生素D可明显增加老年患者的骨密度，降低骨折发生率。

4 新型药物

组织蛋白酶K是一种由活化的破骨细胞中高表达的半胱氨酸蛋白酶，属于木瓜蛋白酶家族，为参与骨基质降解的关键酶。其参与骨吸收过程中Ⅰ型胶原的降解，抑制绝经期妇女骨量的丢失［23，24］。组织蛋白酶K抑制剂odanacatib(ODN)能大幅抑制骨吸收并增加骨矿物质密度。在对ODN的早期报道中显示，能明显提升去卵巢恒河猴脊柱的骨密度。Cusick等［25］对去卵巢的恒河猴髋部骨密度进行探讨。给药剂量分别为6 mg/kg和30 mg/kg，结果发现给药组股骨颈骨密度分别提高了11%和15%，极限负荷增长了25%和30%。一种新型的人组织蛋白酶K抑制剂Balicatib能部分阻止去卵巢引起的骨量变化，抑制骨吸收，有明显的促进骨形成作用［26］。ODN是一种有希望干预与治疗骨质疏松症的新型药物。

综上所述，近年来随着对成骨细胞与破骨细胞的分子生物学研究，骨质疏松症治疗药物的研究、开发有了很大进展。骨吸收抑制剂可抑制破骨细胞，降低骨转换率，有效预防骨折发生。而应用骨形成促进剂可促进成骨细胞分化，增加骨重建。临床上治疗骨质疏松症可采用联合用药，探讨药物之间的作用机制是否有关联，能否相互加强效应，均是以后的研究重点。围绕抑制破骨、促进成骨双重起效特性的新药开发将成为骨质疏松症治疗的新方向。

［1］刘忠厚，朱汉民，张柳，等．中国人原发性骨质疏松诊断标准(试行)［J］．中国骨质疏松杂志，1999，5(1):1-3．

［2］罗树君，曾荣，胡资兵．骨质疏松症的药物治疗进展［J］．中国当代医药，2012，19(18):14-15．

［3］吴建国，尹律平，汤俊连，等．老年髋部骨折的治疗选择及围手术期处理［J］．中国骨与关节损伤，2005，20(1):47-48．

［4］ Gosch M，Jeske M，Kammerlander C，et al．Osteoporosis and polypharmacy［J］．Z Gerontol Geriatr，2012，45(6):450-454．

［5］Black DM，Bilezikian JP，Greenspan SL，et al．Improved adherence with PTH(1-84)in an extension trial for 24 months results in enhanced BMD gains in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis［J］．Osteoporos Int，2012，24(4):1503-1511．

［6］Piemonte S，Romagnoli E，Bratengeier C，et al．Serum sclerostin levels decline in postmenopausal women with osteoporosis following treatment with intermittent PTH［J］．JEndocrinol Invest，2012，35(9):866-868．

［7］Schafer AL，Sellmeyer DE，Palermo L，et al．Six Months of Parathyroid Hormone(1-84)Administered Concurrently Versus Sequentially with Monthly Ibandronate Over Two Years:The PTH and Ibandronate Combination Study(PICS)Randomized Trial［J］．J Clin Endocrinol Metab，2012，97(10):3522-3529．

［8］Zhang L，Yang M，Liu D，et al．The rhPTH(1-34)，but not el-catonin，increases bone anabolic efficacy in postmenopausalwomen with osteoporosis［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012，120(6):361-366．

［9］Yang G，Song L，Guo C，et al．Bone responses to simvastatinloaded porous implant surfaces in an ovariectomized model［J］．Int JOral Maxillofac Implants，2012，27(2):369-374．

［10］Du Z，Chen J，Yan F，et al．Effects of Simvastatin on bone healing around titanium implants in osteoporotic rats［J］．Clin Oral Implants Res，2009，20(2):145-150．

［11］Chung YS，Lee MD，Lee SK，et al．HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients［J］．J Clin Endocrinol Metab，2000，85(3):1137-1142．

［12］Chen SH，Chou FF，Ko JY．The use of simvastatin with aromasin in an ovariectomized rat model:effects on the skeletal system［J］．Chang Gung Med J，2010，33(5):509-514．

［13］Chen PY，Sun JS，Tsuang YH，et al．Simvastatin promotes osteoblast viability and differentiation via Ras/Smad/Erk/BMP-2 signaling pathway［J］．Nutr Res，2010，30(3):191-199．

［14］Body JJ．Calcitonin for the long-term prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis［J］．Bone，2002，30(5 Suppl):75S-79S．

［15］Maricic MJ ．Oral calcitonin［J］．Curr Osteoporos Rep，2012，10(1):80-85．

［16］Liu Y，Fan Y，Cao D，et al．Calcitonin enhanced lumbar spinal fusion in a New Zealand rabbit model:a study with morphologic and molecular analysis［J］．Spine，2012，37(3):139-146．

［17］杨玺．骨质疏松症合理用药［M］．北京:科学技术文献出版社，2008:104-105．

［18］Weycker D，Lamerato L，Schooley S，et al．Adherence with bisphosphonate therapy and change in bone mineral density among women with osteoporosis or osteopenia in clinical practice［J］．Osteoporos Int，2012，24(4):1483-1489．

［19］陈润彬，蔡鹏，杨国超，等．锁定型钢板固定联合药物治疗股骨粗隆间骨质疏松性骨折的临床疗效评估［J］．海南医学院学报，2011，17(3):366-368．

［20］Iwamoto J，Takeda T．Insufficiency fracture of the femoral neck during osteoporosis treatment:a case report［J］．J Orthop Sci，2002，7(6):707-712．

［21］ Nakayama H．Active vitamin D3therapy for gulucocorticoid-induced osteoporosis［J］．Clin Calcium，2006，16(7):1201-1207．

［22］ Hitz MF，Jensen JE，Eskildsen PC．Bone mineral density and bone markers in patients with a recent low-energy fracture effect of 1 y of treatmentwith calcium and vitamin D［J］．Am J Clin Nutr，2007，86(1):251-259．

［23］Ng KW．Potential role of odanacatib in the treatment of osteoporosis［J］．Clin Interv Aging，2012，(7):235-247．

［24］Costa AG，Cusano NE，Silva BC，et al．Cathepsin K:its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis［J］．Nat Rev Rheumatol，2011，7(8):447-456．

［25］Cusick T，Chen CM，Pennypacker BL，et al．Odanacatib treatment increases hip bone mass and cortical thickness by preserving endocortical bone formation and stimulating periosteal bone formation in the ovariectomized adult rhesus monkey［J］．J Bone Miner Res，2012，27(3):524-537．

［26］Jerome C，Missbach M，Gamse R．Balicatib，a cathepsin K inhibitor，stimulates periosteal bone formation in monkeys［J］．Osteoporos Int，2011，22(12):3001-3011．