慢性骨髓炎治疗过程中实施临床药学监护1例报告

唐 翊

(中南大学湘雅医院药学部，湖南长沙410008)

患儿男，10岁，2012年6月12日骑自行车摔跤后感右侧下肢疼痛，肿胀不适，于当地医院行右下肢X线检查结果无明显异常，未予重视，10 d后患儿因右侧下肢疼痛加重并发热(40．2℃)于湘雅医院就诊，血常规示 WBC 20×109/L，NE%85．5%，ESR 95 mm/h，CRP 79．5 mg/L，PCT 5．33 μg/L，MRI检查诊断为右侧股骨骨髓炎并脓肿形成，结合病情及相关检查，患儿出现感染中毒症状，不排除败血症可能，回当地医院住院治疗。考虑患儿血源性骨髓炎发病后未及时就诊且未行规范抗感染治疗，并发败血症可能，6月23日入院后给予克林霉素抗感染，并完善血培养，2 d后血培养结果为金黄色葡萄球菌(MRSA)，更改抗生素为万古霉素。6月24日行右下肢切开排脓，右股骨钻孔减压或开窗引流病灶清除、持续灌洗引流术，石膏外固定术，取分泌物培养，6月27日分泌物培养结果仍为MRSA。6月29日复查血常规 WBC 11．8 ×109/L，NE%75．1%，较前明显下降说明抗感染治疗有效，但血生化检查ALT 96 IU/L，AST 122．8 IU/L 较前升高，为此，临床药师开始对该患儿进行药学监护，参与临床会诊。①第1次干预。患儿MRSA感染所致化脓性骨髓炎、败血症，予万古霉素抗感染治疗5 d，体温下降，血WBC较前明显下降，抗感染治疗有效，但患儿ALT、AST进行升高，6月30日临床药学会诊是否药物所致:万古霉素主要毒副作用为耳、肾损害，偶有报道可致肝损害［1］，MRSA患儿，病情危重，建议继续万古霉素抗感染，加用还原型谷胱甘肽注射液护肝治疗，并动态监测肝肾功能，如继续升高，再考虑调整抗生素。患儿继续使用万古霉素期间，肝酶未再继续升高。②第2次干预。万古霉素治疗20 d后结合临床表现改用氟氯西林(0．5 g，1次/8 h)抗感染，后因多次细菌分泌物培养(7月18日、7月21日)均为铜绿假单胞菌，结合药敏结果选用在骨组织具有有效浓度的氨曲南抗感染。期间复查右股骨X线片:局部骨吸收明显，有炎性骨痂生长，无明显病理性骨折;C反应蛋白明显下降(10．5 mg/L)。予氨曲南抗感染25 d后，复查细菌分泌物培养(8月15日、8月20日)仍为铜绿假单胞菌，药敏结果提示对氨曲南中敏，8月17日培养结果为鲍曼不动杆菌，泛耐药菌。8月25日临床药学第2次会诊:根据细菌培养原则，多次复查后仅1次为鲍曼不动杆菌，不排除污染可能;同时分泌物为浅绿色，符合铜绿假单胞菌的生物学特性，建议根据药敏结果选用头孢吡肟(1 g，1次/8 h)。③第3次干预。患儿使用头孢吡肟期间，多次复查血常规示血WBC下降(9月10日 WBC 3．5 ×109/L，NE%45．8%，9 月11日 WBC 2．8 ×109/L，NE%33．6%)，C 反应蛋白3．9 mg/L，同时右侧下肢敷料渗湿，伤口引流液呈浅绿色脓性分泌物，9月10日分泌物培养仍为铜绿假单胞菌，泛耐药菌。9月13日临床药学会诊:患儿血WBC进行性下降，不排除药物所致可能，建议停头孢吡肟;同时骨髓炎感染未控制，建议改用头孢哌酮舒巴坦联合磷霉素抗感染;患儿情绪低落，进食欠佳，建议加强营养支持。停用头孢吡肟4 d后复查血常规示WBC恢复正常，考虑药物性骨髓抑制可能性大。④第4次干预。患儿予头孢哌酮舒巴坦+磷霉素抗感染后，伤口引流液渐少，10月1日复查相关检查如C反应蛋白、降钙素原均无明显异常，遂于10月5日停用全身抗感染药物。10月20日患儿突感右下肢远端肿胀，有畸形骨杈感，考虑病理性骨折，立即右股骨X线片:右股骨远端病理性骨折，予石膏扩大后检查见窦道形成，清创扩创后见大量脓性分泌物渗出。10月23日临床药学第4次会诊:患儿持续灌洗4个多月后细菌培养仍示细菌生长，多次培养出铜绿假单胞菌，泛耐药菌，进入慢性骨髓炎典型阶段，出现局部脓肿形成，破溃后形成窦道，感染控制欠佳，需继续使用抗生素，建议联合抗感染，考虑哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星;同时患儿卧床时间长，食欲欠佳，免疫力低下，建议加强营养支持治疗。

患儿病情稳定基础上于2012年12月24日行右侧股骨病灶清除、抗生素骨水泥填充支撑术，术后予右下肢外固定支具固定、抗感染等对症支持治疗，伤口恢复良好，并于2013年3月1日行髋人字石膏固定拆除、右股骨抗生素骨水泥取出、股骨截骨外固定支架固定术，术后予以抗感染消肿等对症治疗，患儿病情稳定，于2013年3月28日出院。

讨论:慢性骨髓炎病程长、病情反复发作，治疗困难。其治疗原则是尽量清除病灶部位，切除坏死的骨头，改善患儿病灶部位的血液循环，同时根据其感染灶组织及感染部位的分泌物细菌培养与药敏结果调整抗菌药物的使用。

本例患儿为特殊人群、特殊体质，其抗感染药物的选择有局限性;同时患儿长期卧床，免疫力低下，引流管放置等侵入性操作，是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等条件致病菌感染的高危因素［2］，该患儿在持续灌洗4个多月后细菌培养仍示细菌生长，多次培养出铜绿假单胞菌，可能与铜绿假单胞菌的生物学特性及骨伤科临床特点密切相关［3］。虽然体外试验良好但临床结果却不满意，这一矛盾的原因可能与铜绿假单胞菌生物膜形成有关，当伤口存在坏死和缺血组织时，细菌易聚集于坏死骨内，隐藏在空的中央管(哈弗斯管)或骨细胞的空腔内，躲避免疫系统的攻击，单独使用抗生素而不结合手术往往无法有效控制感染，此为导致持续慢性感染的原因。作为临床药师，在该患儿的药物治疗过程中其药学监护主要有以下方面:①针对药物治疗评价有效性。a．确定磷霉素+头孢哌酮舒巴坦为主的抗感染治疗方案:患儿MRSA感染致血源性骨髓炎，其后细菌变迁，多次培养出铜绿假单胞菌，根据药敏选药后临床疗效不理想，可能与铜绿假单胞菌生物膜形成有关，生物膜吸附在植入性生物材料、牙齿、坏死骨片等表面，对抗生素产生抵抗，是细菌为适应生存环境而采取的一种生存策略，进而可以解释为何抗生素体外有效，而体内疗效欠佳［4］。研究［5］发现，磷霉素在体外对铜绿假单胞菌生物膜有抑制作用，与其他抗菌药物联合对生物模型铜绿假单胞菌有协同抗菌活性。为此临床药师在使用时先予高浓度磷霉素，1 h后再予头孢哌酮舒巴坦，形成时间差攻击疗法抑制铜绿假单胞菌生物膜形成和对抗铜绿假单胞菌主动外排的耐药机制，效应更强，预后更佳［6］。b．确定哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星为主抗感染治疗方案:由于PA本身具有天然和后天获得的耐药性，耐药菌株多，发展迅速，患儿在抗感染治疗过程中，该菌株逐步出现多重耐药。研究［7］表明，氨基糖苷类与耐酶的β内酰胺类抗生素联合应用，可有效控制铜绿假单胞菌的感染，因此针对此患儿，临床药师采用哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星联合抗感染的治疗方案。实践证明，用药一段时间后患儿窦道脓液明显减少，病情逐步稳定。②针对药物治疗评价安全性。a．万古霉素致肝功能异常的安全性评价:该患儿急性血原性骨髓炎，MRSA感染，疗程不足必然反复。使用万古霉素5 d后临床症状好转，但出现药物不良反应肝酶进行升高，综合考虑该患儿病情重，MRSA感染，而万古霉素主要毒副作用为耳、肾损害，罕见肝损害［1］，不宜停用万古霉素，建议保肝护肝治疗，并动态监测肝肾功能。结果患儿肝酶并未继续升高。而万古霉素抗感染治疗20 d后考虑到其潜在不良反应改用氟氯西林，结果患儿病情反复，窦道形成致骨外露，反复流脓，病原菌变迁为铜绿假单胞菌，再次提醒我们对化脓性骨髓炎的抗感染治疗必须有足够剂量和疗程。b．头孢吡肟影响血象的安全性评价:头孢吡肟使用15 d，患儿血WBC进行下降，查阅相关文献后考虑该药所致可能性大［8］，结果停药4 d后复查血象恢复正常。因骨髓抑制可能会加重感染，建议不宜继续使用头孢吡肟。③加强营养支持，预防真菌感染。抗感染治疗不能忽视机体(宿主)的免疫能力。该患儿饮食挑剔，营养状况不理想，住院前后体质量减轻5 kg左右。临床药师在治疗过程中不断开导患儿并鼓励多进食，同时帮助选择食物以改善营养状况。在抗感染治疗同时，预防真菌感染要贯穿其中，临床药师多次提醒医生注意避免菌群失调导致的二重感染，该患儿治疗期间多次服用微生态制剂调整肠道菌群，与抗生素给药时间间隔1～2 h，即出于抗生素对微生物活菌有不同程度的抑制作用的考虑［9］。

在本例患儿治疗过程中，临床药师协助医师、护师诊治，参与抗感染治疗方案的制订，为患儿提供药学监护，取得良好效果，不仅保障了患儿用药安全，还成功避免了患儿截肢的痛苦。

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