手术前后激素替代治疗对颅咽管瘤患儿预后的影响

宋凤霞，张宏伟，周忠清，张永力，石祥恩，于春江

(首都医科大学第十一临床医学院北京三博脑科医院，北京100093)

颅咽管瘤是儿童最常见的先天性肿瘤之一，占儿童颅内肿瘤的5% ～16%［1］，手术切除是目前治疗的主要方法。由于颅咽管瘤常累及下丘脑、垂体柄、垂体等重要结构，术后易出现内分泌功能紊乱，而内分泌功能紊乱在儿童及青春期可对生长发育产生较大影响，如身材矮小、第二性征不发育、无生育力等一系列问题，直接影响患儿的生存及生活质量。颅咽管瘤切除困难，术后复发率及死亡率高［1，2］，其死亡率为正常人群的3～6倍，10 a总生存率为29% ～70%［3］，素有良性肿瘤恶性预后之说。本研究观察手术前后激素替代治疗对颅咽管瘤患儿预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以北京三博脑科医院2008年4月～2010年12月神经外科收治并随访的、经病理证实为颅咽管瘤的66例患儿为研究对象，男37例、女29例，年龄1.83～14(8.44 ±6.86)岁;随访时间 1～3.67(2.47 ±1.47)a。其中初治 45 例;复发 21例，15例为单纯手术治疗后复发(再手术12例、第3次手术3例)，4例术前给予手术合并伽马刀治疗后复发，2例手术合并内放射治疗后复发。

1.2 手术情况 术中观察肿瘤全部切除，术后影像学显示未见肿瘤残留者，被认为是全切除;术中肿瘤极少残留，术后影像学未显示肿瘤残留者，被认为是可疑残留;术后有MRI残留者，被认为是部分切除，其中残留较少者为大部切除。

1.3 垂体各轴系功能检测 颅咽管瘤患儿所致的各轴系功能低下均为继发靶腺功能低下，即患儿有垂体分泌激素及相关轴系靶腺激素至少1项水平同时低下。所有患儿手术前后及随访时分别采空腹静脉血，检测糖皮质激素(Cor)轴［促肾上腺皮质激素(ACTH)及 Cor］、甲状腺激素轴［促甲状腺激素(TSH)及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总四碘甲状腺原氨酸(TT4)］、生长激素(GH)轴［GH及胰岛素样生长因子1(IGF-1)］，年龄＞12周岁的患儿还检测性激素轴［促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)、孕酮(Prog)、睾酮(T)］。记录24 h尿量，儿童尿崩诊断标准:夜尿次数增多，尿量 ＞2 000 mL/24 h，伴尿比重 ＜1.005。患儿非大量补液造成的尿崩，经垂体后叶素治疗有效者，视为垂体后叶激素分泌不足。

1.4 替代治疗方法 Cor轴功能低下患儿给予泼尼松替代治疗;甲状腺素轴功能低下患儿给予优甲乐替代治疗;GH轴功能低下患儿部分给予人重组GH(rhGH)替代治疗;垂体后叶激素分泌不足患儿给予弥凝或长效尿崩停替代治疗。

2 结果

2.1 激素替代治疗情况 术前10例给予激素替代治疗，术中及术后无因甲状腺危象、垂体危象而死亡者。患儿出院前均给予至少1种激素替代治疗。随访存活59例，其中11.86%(7/59)患儿未服用任何药物，88.14%(52/59)患儿给予激素替代治疗。在给予药物治疗的52例患儿中，5例(9.62%)给予单一激素治疗(优甲乐 3例、弥凝 2例)，21例(38.50%)联合2种药物(均为泼尼松+优甲乐)治疗，26例(50.00%)联合3种以上药物(泼尼松+优甲乐+弥凝23例、泼尼松+优甲乐+rhGH 2例、优甲乐+弥凝+促性腺激素1例)替代。

2.2 肿瘤复发及死亡情况 随访期间死亡7例，死亡率10.61%，全部发生于术后1 a内。初治患儿随访时8.89%(4/45)复发，复发患儿随访时4.76%(1/21)再次复发。手术后1、2、3 a及3 a后新增复发人数分别为18、6、1、1例，合计26例。在各种初始治疗后复发的时间，除2例患儿分别于手术后3.5、4 a复发外，其余 92.31%(24/26)的患儿复发均发生在治疗后2 a内，69.23%(18/26)的患儿于治疗后1 a内复发。手术后总复发率7.60%，平均复发时间12.6个月。

3 讨论

颅咽管瘤因发病部位与下丘脑区和垂体关系紧密，肿瘤压迫及侵袭均可对下丘脑区和垂体造成损害，而且手术、放疗等治疗可加重以上结构的损伤。因颅咽管瘤总体预后差，过去的治疗重点是对肿瘤的控制，内分泌治疗主要以生命支持为主。近年来，随着显微神经外科的迅猛发展，颅咽管瘤的肿瘤控制率在过去的10 a中发生明显改变［4］，手术治疗前后的内分泌治疗对患者的长期生存也发挥越来越重要的作用。

儿童颅咽管瘤激素替代治疗与成人有较大的区别。儿童是人体发育成熟的重要阶段，需要多种激素协同发挥作用以实现生理上的成人化;此时发生内分泌功能低下，不仅造成代谢紊乱，还可造成儿童生理及心理上成人化的障碍，激素缺乏程度重者还可危及生命。有效的激素替代治疗可解除内分泌功能低下的代谢紊乱，并维持正常的生长发育，从而最大程度地改善此类患儿因生理及心理障碍造成的不良社会适应性。青春期前的儿童，因其性激素轴尚未启动，故本文无性激素相关探讨。本组年龄＞12岁的颅咽管瘤患儿6例(男2例、女4例)，但术前均无第二性征发育停滞及发育启动迹象，故性激素水平低下未被认定为性激素功能低下。

研究发现，颅咽管瘤患儿术前内分泌功能异常非常常见。Hoffman等［5］报告50例儿童颅咽管瘤，66%术前有下丘脑—垂体内分泌功能紊乱。但因术前患儿多表现为生长发育迟缓，而多饮、多尿、嗜睡、精神差等症状多不明显，故常因认识不足，对术前垂体前叶功能低下存在严重低估。颅咽管瘤部位深在，手术有相当的风险，如手术前同时合并一些重要激素(如Cor、甲状腺激素)水平低下可明显增加手术风险。术前根据激素低下水平给予足量激素替代，可使择期手术顺利施行。目前，尚无因GH及性激素水平低下增加手术风险的相关报道，而且，术前激素替代有使肿瘤增大的风险，故不建议采用。本组患儿术前给予激素替代10例，无因手术所致甲状腺危象、垂体危象而出现死亡者。

手术后绝大多数颅咽管瘤患儿需给予多种激素的替代治疗。周忠清等［6］报道，40例颅咽管瘤患者，术后甲状腺功能低下和尿崩的发生率均为95.0%，明显高于术前的 70.0%和 57.5%，并且大部分患者术后合并多种激素水平下降。故在垂体功能恢复的不同阶段，需根据激素水平给予相应剂量的激素替代治疗。本研究中，患儿出院前均给予至少1种激素替代治疗。而后，因垂体功能不同程度的恢复，随访时少数患儿(11.86%)垂体功能恢复正常而停药，大多数患儿(88.14%)仍需长期激素替代治疗，且多数需多种激素替代治疗，其中一半的患儿需3种以上药物替代。本组患儿需长期激素治疗的比例略高于文献报道的水平，考虑与本组肿瘤复发患儿比例较高有关。

rhGH 用于治疗身材矮小作用明确［7，8］，故合理而系统的内分泌支持治疗可使术后生长发育停滞的患儿实现部分成人化。然而，并非所有GH水平低下的患儿都需尽早给予GH替代治疗。文献［9］报道，部分颅咽管瘤患儿在GH水平明显低下的条件下，仍可有正常的生长速度，称之为“无GH”的生长。手术后GH及性激素水平的恢复比肾上腺皮质激素和(或)甲状腺激素的恢复需要更长的时间。术后一些并发症的存在也对患儿生长不利，如术后慢性硬膜下积液、脑积水、尿崩所致的严重睡眠不足、严重营养障碍等。而且，患儿使用GH有加重并发症的可能，如加重脑积水症状［10］。故过早给予GH替代治疗，有过度医疗的可能。

颅咽管瘤患儿术后GH治疗的特殊性还在于，治疗时需充分考虑死亡率及肿瘤复发的问题。因此，对于术后1～2 a内病情较稳定的患儿，GH替代治疗也建议谨慎应用。因临床上有时很难区分肿瘤残余及肿瘤复发，有学者提出肿瘤稳定1 a以上即可考虑替代治疗［11］。本组数据中，随访期间死亡7例，均在术后1 a内发生，肿瘤复发多集中在术后2 a内。其他神经外科长期随访的结果也表明，颅咽管瘤总体复发及死亡多在术后2～3 a内达到高峰［12］。为更大程度地避开死亡及复发的高峰时段，同时兼顾治疗效果，我们建议开始GH治疗时，患儿除外生长不良的条件外，还需具备无明确肿瘤残余及肿瘤复发(多次复查头颅MRI)、肿瘤全切术后至少2 a的条件。对于术后部分切除或可疑残留、病理提示肿瘤活跃程度高、年龄幼小等患者，需充分考虑其短期内复发或死亡的可能性，GH替代治疗需非常谨慎，需有神经外科医生的协助，判断困难时可适当延长开始治疗的时间点。

中枢性尿崩是儿童颅咽管瘤患者术后最常见的并发症，颅咽管瘤所致尿崩术后早期发生率可高达90%［6］。本组93.8%的患儿均在术后早期出现尿崩，44.1%的患儿需长期给予垂体后叶素替代以控制尿崩。虽然尿崩本身在未导致并发症的情况下对患儿的最终寿命并无影响［13］，但由于患儿器官发育不成熟，尿崩容易导致电解质紊乱［14］，且频繁起夜排尿将严重影响患儿的正常睡眠，对体力、精力及生长造成不良影响。故建议颅咽管瘤患儿合理使用弥凝以改善尿崩症状［15］，尤其要控制夜间尿量。本组对需要长期垂体后叶素替代的患儿均给予弥凝治疗，效果满意。

总之，在充分了解肿瘤控制情况的基础上，进行系统、合理的激素替代治疗对颅咽管瘤患儿预后意义重大。治疗前全面评估、严格筛选患者，对制定合理的内分泌治疗方案具有关键作用，可较大程度地减少不良用药，保证用药的安全性。

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