炔醛参与的直接Mannich反应*

黄涌澜，董理进，王 超，卢晓霞，孙 健

(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100049)

Mannich反应是一类重要的常规有机反应，在形成C-C键的同时形成C-N键，可方便合成β-氨基羰基类化合物，如 β-氨基酮、酸及酯［1，2］。这些产物是重要的有机合成中间体，广泛应用于材料化学［3，4］和药物化学［5，6］等领域。

直接Mannich反应通常以酮作为亲核试剂即Mannich供体，以醛和胺原位反应生成的亚胺作为亲电试剂即Mannich受体。过去几十年来，已发展出了多种类型的Mannich供体［7］，但能直接用于Mannich反应的受体却基本局限于芳香醛及脂肪醛与胺形成的亚胺［8］。α，β-不饱和醛由于易与胺发生Michael加成而极少用于α，β-不饱和醛的Mannich受体。目前，仅有几例α，β-不饱和醛参与的直接Mannich反应的文献报道［9～11］，而炔醛参与的直接Mannich反应目前尚未见文献报道。

本文首次报道了在布朗斯特酸催化下，芳基炔醛参与的直接Mannich反应，较高收率地合成了一系列新型的含有炔基的β-氨基酮化合物(4a～4g)。最佳反应条件为:以乙酸(0.08 mmol)为催化剂，THF(2 mL)为溶剂，芳基炔醛(1a～1c，0.4 mmol)，脂肪胺(2a，2d，2e，0.8 mmol)与酮(3a，3f，3g，0.8 mmol)于室温反应48 h，4a～4g收率68% ～89%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance Brucker-600 MHz 型 核 磁 共 振 仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bio ToF-Q型高分辨质谱仪。

HSGF254型薄层板硅胶，200目～300目，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 4 的合成(以4a)为例

在厚壁试管中加入苯基丙炔醛(1a)52 mg(0.4 mmol)和 THF 2 mL，搅拌使其溶解;依次加入醋酸4.8 μL(0.08 mmol)，苄胺(2a)88 μL(0.8 mmol)及甲基异丙基酮(3a)96 μL(0.8 mmol)，于室温反应48 h。减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］纯化得4a。用类似方法合成4b～4g。

4a:淡黄色固体，收率 85%;1H NMR δ:7.36～ 7.38(m，2H)，7.22 ～ 7.28(m，7H)，7.18(t，J=7.2 Hz，1H)，4.00(d，J=12.9 Hz，1H)，3.76(d，J=13.0 Hz，1H)，3.70(s，1H)，2.00(s，3H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H);13C NMR δ:211.72，139.63，131.75，128.68，128.36，128.33，128.23，127.18，123.12，88.08，85.63，56.67，52.09，51.92，25.35，23.35，19.04;HR-MS(ESI):Calcd for C21H23NONa{［M+Na］+}328.167 2，found 328.167 8。

4b:淡黄色液体，收率 76%;1H NMR δ:7.38(s，1H)，7.30 ～ 7.35(m，4H)，7.25(d，J=6.8 Hz，1H)，6.57(d，J=3.0 Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.05(d，J=13.0 Hz，1H)，3.78 ～3.82(m，2H)，2.07(s，3H)，1.26(s，3H)，1.22(s，3H);13C NMR δ:211.42，143.29，139.40，136.83，128.66，128.30，127.19，114.86，110.82，92.49，75.84，56.78，52.02，51.76，25.31，23.33，19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H21NO2Na{［M+Na］+}318.147 0，found 318.147 8。

4c:白色固体，收率 89%;1H NMR δ:7.36(d，J=7.4 Hz，2H)，7.32(t，J=7.4 Hz，2H)，7.25(d，J=7.0 Hz，1H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.81(d，J=8.3 Hz，1H)，4.08(d，J=13.0 Hz，1H)，3.90(s，6H)，3.83(d，J=13.0 Hz，1H)，3.77(s，1H)，2.08(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H);13C NMR δ:211.82，149.38，148.59，139.59，128.58，128.23，127.07，124.96，115.20，114.32，110.96，86.31，85.43，56.60，55.90，55.88，52.01，51.90，25.27，23.29，18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C23H27NO3Na{［M+Na］+}388.188 9，found 388.189 6。

4d:淡黄色液体，收率 79%;1H NMR δ:7.01(d，J=8.2 Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.78(s，1H)，2.94(m，1H)，2.55(dd，J=11.4 Hz，7.0 Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.35 ～1.41(m，4H)，1.32(s，3H)，1.24(s，3H)，0.91(t，J=9.0 Hz，3H);13C NMR δ:212.05，149.40，148.67，124.93，115.43，114.44，111.06，87.00，84.97，57.73，55.93，51.99，48.25，32.01，25.54，23.29，20.43，19.00，13.95;HR-MS(ESI):Calcd for C20H29NO3Na{［M+Na］+}354.2045，found 354.204 8。

4e:淡黄色固体，收率 67%;1H NMR δ:7.02(d，J=8.2 Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，5.90 ～ 5.83(m，1H)，5.23(d，J=17.1 Hz，1H)，5.11(d，J=10.2 Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.81(s，1H)，3.53(m，1H)，3.28(m，1H)，2.18(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H);13C NMR δ:211.95，149.36，148.59，136.36，129.96，124.92，116.57，115.23，114.30，110.95，86.46，85.24，56.60，55.89，51.88，50.74，29.66，25.54，23.27，19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H25NO3Na{［M+Na+}338.173 2，found 338.173 7。

4f:淡黄色固体，收率 84%，d/r=3/4;1H NMR δ:7.41(d，J=7.51 Hz，1H)，7.24 ～7.36(m，3H)，7.01，7.06(d，J=8.3 Hz，1H)，6.90，6.94(s，1H)，6.79，6.81(d，J=8.3 Hz，2H)，4.08，4.13(d，J=13.1 Hz，1H)，3.88，3.90(s，6H)，3.79，3.97(s，1H)，1.50 ～2.39(m，8H)，1.22，1.27(s，3H);13C NMR δ:213.67，214.19，149.34，149.47，148.62，148.70，139.72，140.32，128.43，128.65，128.26，126.91，127.09，125.02，125.08，115.40，115.56，114.52，111.02，112.09，86.05，86.68，85.42，85.59，55.97，54.04，55.31，52.97，53.21，51.76，52.30，38.68，39.28，34.62，37.89，26.58，27.72，21.02，20.92，20.95，18.55;HR-MS(ESI):Calcd for C25H29NO3Na{［M+Na］+}414.204 5，found 414.204 0。

4g:淡黄色固体，收率68%，d/r=21/1;1H NMR δ:7.38(d，J=7.5 Hz，2H)，7.32(t，J=7.5 Hz，2H)，7.24(d，J=7.2 Hz，1H)，7.01(dd，J=8.3 Hz，1.7 Hz，1H)，6.90(d，J=1.6 Hz，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，4.11(d，J=13.3 Hz，1H)，3.88(d，J=1.2 Hz，6H)，3.85(d，J=13.3 Hz，1H)，3.63(s，1H)，2.34 ～2.35(m，2H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80(m 2H)，1.22(s，3H);13C NMR δ:221.62，149.44，148.65，139.99，128.34，127.01，124.98，115.31，114.50，111.03，87.01，85.09，55.98，55.93，54.93，52.95，51.85，38.40，33.21，29.69，19.54，18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C24H27NO3Na{［M+Na］+}400.188 9，found 400.188 7。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以合成4a为模板，考察催化剂和溶剂对反应的影响，寻找最佳反应条件。

1a 0.4 mmol，2a 0.8 mmol，3a 0.8 mmol，其余反应条件同1.2，考察催化剂和溶剂对反应的影响，结果见表1。从表1可见，乙酸的催化效果最佳(Entry 8～Entry 13)，收率达85%(Entry 8)。从表1还可见，以乙酸为催化剂时，溶剂对反应的影响较大(Entry 1～Entry 8)，除 1，4-二氧六环，DMF和甲苯能获得中等收率外，其余溶剂反应收率均很低(Entry 1～Entry 4)，最佳溶剂为THF。

表1 催化剂和溶剂对合成4a收率的影响*Table 1 Effect of catalyst and solvent on synthesizing 4a

2.2 扩展底物

在最优条件下，对底物进行拓展，合成了4b～4g。由此可见，在乙酸催化下，1a，呋喃丙炔醛(1b)和3，4-二甲氧基苯基丙炔醛(1c)均能顺利与2a和3a发生Mannich反应，获得较高收率的产物。除了3a外，2-甲基环己酮(3f)也能参与反应获得不错的收率，产物4f为非对映异构体，其d/r=3/4。有趣的是，2-甲基环戊酮(3g)参与同样的反应，获得了高达20/1的非对映异构体比例(d/r=20/1)。此外，除了苄胺之外，其他脂肪胺如正丁胺和烯丙胺也能获得不错的收率。

3 结论

首次报道了炔醛参与的直接Mannich反应。在乙酸催化下，芳基丙炔醛与几种酮和脂肪胺反应生成了含炔基的β-氨基酮新化合物。该反应条件温和，操作简单，收率良好，不仅为含炔基β-氨基酮类化合物的合成提供了便利的途径，也为进一步实现炔醛的不对称Mannich反应奠定了良好的基础。

［1］Tramontimi M.Advances in the chemistry of Mannich bases［J］.Synthesis，1973，12:703 -705.

［2］Arend M，Westermann B，Risch N.Modern variants of the Mannich reaction［J］.Angew Chem Int Ed，1998，37:1044 -1070.

［3］Tramontini M，Angiolini L.Further advances in the chemistry of mannich bases［J］.Tetrahedron，1990，46:1791-1837.

［4］Tramontini M，Angiolini L.Mannich bases in polymer chemistry［J］.Polymer，1988，29:771 -788.

［5］Traxler P，Trinks U，Buchdunger E.［(Alkylamino methyl］acrylophenones:Potent and selective inhibitors of the epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase［J］.J Med Chem，1995，38:2441 -2448.

［6］Dimmock J R，Sidhu K K.Evaluation of some Mannich bases of cycloalkanones and related compounds for cytotoxic activity［J］.Eur J Med Chem，1993，28:313-322.

［7］Córdova A.The direct catalytic asymmetric Mannich reaction［J］.Acc Chem Res，2004，37:102 -112.

［8］Verkade J，Rutjes F.Organocatalysed asymmetric Mannich reactions［J］.Chem Soc Rev，2008，37:29 -41.

［9］Yanagisawa A，Hironao S，Masanori H，et al.Mannich-type reaction using alkenyl trichloroacetates catalyzed by dibutyltin dimethoxide［J］.Adv Synth Catal，2005，347:1517 -1522.

［10］Das B，Majhi A，Chowdhury N.One-pot efficient synthesis of Cbz-protected β-amino ketones:Threecomponent coupling of aldehydes，ketones，and benzyl carbamate［J］.Chem Lett，2007，36:1106 -1107.

［11］Qiu R H，Yin S F，Zhang X W，et al.Synthesis and structure of an air-stable cationic organobismuth complex and its use as a highly efficient catalyst for the direct diastereoselective Mannich reaction in water［J］.Chem Comm，2009，31:4759-4761.