(2S，3S)-1，2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷的合成＊

谌志华，徐 辉，庄 璐，盖 涛，马红梅，虞心红

(1.上海奥奇医药科技有限公司，上海 200032;2.华东理工大学药学院上海市新药设计重点实验室，上海 200237)

HIV蛋白酶抑制剂作为抗艾滋病的一类药物，其作用机制是通过抑制蛋白酶对gag和gagpol蛋白的水解过程，扰乱病毒的成熟过程，使感染细胞释放出不成熟和有缺陷的病毒颗粒，从而抑制病毒的有效复制［1］。目前已上市的药物有沙奎那韦、安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦和地瑞那韦等。临床研究表明，单独使用此类药物4～12周，体内的病毒会降低2～3个数量级;与NRTI联合使用，60% ～95%患者体内病毒会降至血液中检测不出［2］。HIV-1蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的重要组成部分，自HAART应用于临床以来，HIV感染者死亡率明显降低。但该类药物有脂肪重新分布、血症代谢异常及肝毒性血糖升高等副作用和耐药性(尤其是交叉耐药性)［3］。

(2S，3S)-1，2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷(1)是合成HIV-1蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦、安普那韦、福沙那韦、地瑞那韦等的关键中间体，其常用合成方法一般会用到有毒易爆炸的重氮甲烷［4］，或是使用价格昂贵的锂试剂反应［5，6］，这两种方法对设备及操作要求较高，并且合成过程安全性较差。

Scheme 1

文献［7］以N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸对硝基苯酚酯(3)为起始原料，经与硫叶立德反应制得(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮(5);5经硼氢化钠还原、氢氧化钾环合等反应得到1。该路线避免了使用重氮甲烷和锂试剂，操作安全性大大提升。

本文参考文献［8，9］方法合成了 1(Scheme 1)，并对其工艺进行了改进和优化:以(S)-苯丙氨酸为起始原料，用Boc2O保护氨基制得N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸(2)时，后处理未按文献［8］(收率78% ～87%)方法进行结晶，而是直接投入下步反应合成3，避免了产品损耗，两步收率达到82%，较文献提高17% ～23.5%;合成5时，使用氯化氢的二氧六环溶液替代氯化锂和甲磺酸作为氯源，降低了成本;用Meerwein-Poondrf-Verley还原替代硼氢化钠还原制备(2S，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇(6)，收率由50%［7］提高至83.5%。

该工艺总收率约45%，具有原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，不需柱层析纯化等优点，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪(温度未校正);BRUKER AVANCE 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Micromass GCT型质谱仪。

(S)-苯丙氨酸和硫叶立德，工业品;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸(2)［8］的合成

在反应瓶中加入NaOH 4.45 g(110 mmoL)的水(100 mL)溶液和苯丙氨酸 16.50 g(100 mmoL)，搅拌使其溶解;加入乙醇15 mL，冰浴冷却，滴加(Boc)2O 22.00 g(101 mmol)(10 min，反应液中有气泡冒出);于室温反应4.5 h。减压蒸除乙醇，用1 mol·L-1盐酸调至 pH 1 ～2，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色黏稠液体2 26.60 g(78% ～87%［8］)，直接进行下步反应。

(2)N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸对硝基苯酚酯(3)的合成

在反应瓶中加入2 23 g(86.69 mmoL)的乙酸乙酯(300 mL)溶液，对硝基苯酚12.66 g(91.03 mmoL)和二环己基碳酰亚胺(DCC)18.78 g，搅拌下于20℃反应4 h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(3×45 mL)洗涤，合并滤液与洗液，依次用水(3×50 mL)和饱和NaHCO3溶液(3×50 mL)洗涤;合并水层，用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(3×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用乙醇重结晶得黄色固体3 27.36 g，收率 82%(两步)，m.p.128.6 ℃ ～128.7 ℃(75%，117 ℃ ～120 ℃［9］);1H NMR δ:1.47(s，9H)，3.30 ～ 3.19(m，2H)，4.82(dd，J=13.80 Hz，6.68 Hz，1H)，5.11(d，J=7.61 Hz，1H)，7.16(d，J=9.08 Hz，2H)，7.25 ～7.43(m，5H)，8.26(d，J=9.01 Hz，2H)。

(3)二甲基硫氧-(S)-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁基叶立德(4)的合成

将三甲基碘化亚砜16.50 g(75 mmoL)和叔丁醇钾8.42 g(75 mmoL)悬浮于 THF(75 mL)中，搅拌下回流反应1 h。冷却至室温，加入3 9.65 g(25 mmoL)的 THF(75 mL)溶液，反应 2.5 h(TLC跟踪)。加水25 mL，搅拌15 min;过滤，滤饼用乙酸乙酯(3×15 mL)洗涤，合并滤液与洗液，减压浓缩至约20 mL，加水50 mL，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有机层，依次用水(30 mL)，饱和食盐水(2×30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体4 8.50 g(直接进行下步反应)，m.p.112.6 ℃ ～117.0 ℃(90% ～91%，163 ℃［7］);1H NMR δ:1.43(s，9H)，2.97 ～3.07(m，1H)，3.27(s，1H)，3.37(s，1H)，4.21 ～4.42(m，2H)，5.26(d，J=8.16 Hz，1H)，7.22 ～7.29(m，5H);MS-ESIm/z:340{［M+H］+}，362{［M+Na］+}，378{［M+K］+}。

(4)5的合成

在反应瓶中加入 4 8.00 g(23.57 mmoL)的THF(100 mL)溶液，盐酸3 mL和二氧六环6 mL，搅拌下回流反应2 h。冷却至室温，加入乙酸乙酯50 mL和正己烷100 mL，依次用水(2×100 mL)，饱和NaHCO3溶液(50 mL)，饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用正己烷重结晶得类白色固体5 5.62 g，收率80.0%，m.p.103.8 ℃ ～ 104.4 ℃ (收率 81%，103 ℃［7］);1H NMR δ:1.43(s，9H)，2.98 ～ 3.13(m，2H)，4.00(d，J=16.20 Hz，1H)，4.19(d，J=16.20 Hz，1H)，4.69(m，1H)，5.05(s，1H)，7.19 ～7.37(m，5H);MS-ESIm/z:320{［M+Na］+}，336{［M+K］+}。

(5)6的合成

在反应瓶中加入5 2.98 g(10 mmoL)，异丙醇铝1.02 g(5 mmoL)，异丙醇20 mL 和 THF 20 mL，搅拌使其完全溶解;于40℃反应5 h。减压浓缩至干，残余物加入二氯甲烷(50 mL)和水(5 mL)，滴加1 mol·L-1盐酸至pH 2～3;分液，水层用二氯甲烷(20 mL)萃取，合并有机层，依次用水(10 mL)，5%碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤，用饱和食盐水(4×10 mL)洗至pH 7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得白色固体6 2.50 g，收 率 83.5%，m.p.169.2 ℃ ～ 171.4 ℃(50%［7］);1H NMR(DMSO-d6)δ:1.27(s，1H)，2.57(dd，J=13.76 Hz，9.71 Hz，1H)，3.03(d，J=13.98，1H)，3.45 ～ 3.69(m，4H)，5.45(s，1H)，6.72(d，J=8.62 Hz，1H)，7.13 ～7.27(m，5H);MS-ESIm/z:322{［M+Na］+}，338{［M+K］+}。

(6)1的合成

将6 1.32 g(5 mmoL)悬浮于乙醇20 mL中，冰浴冷却下滴加KOH 0.28 g(5 mmoL)的乙醇(5 mL)溶液，滴毕，于室温反应2 h;滴加冰醋酸至pH 4，减压浓缩得白色固体，用乙酸乙酯(50 mL)溶解，用饱和NaHCO3溶液(2×5 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，用正己烷重结晶得无色针状晶体 1 1.08 g，收率 82.0%，m.p.127.2℃ ～127.5 ℃，［α］28D-8.1°(c1，MeOH)［125 ℃，［α］25D- 8.3°(c1，MeOH)［6］］;1H NMR δ:1.40(s，9H)，2.78 ～3.02(m，5H)，3.58 ～3.85(m，1H)，4.52(s，1H)，7.24 ～7.34(m，5H);MS-ESIm/z:286{［M+Na］+}，302{［M+K］+}。

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