合成 2，3，4，6-O-四苄基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的工艺改进＊

傅大双，张首国，彭 涛，温晓雪，颜海燕，王 林

(1.安徽医科大学 研究生院，安徽合肥 230032;2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850)

2，3，4，6-O-四苄基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(4)具有活性好、低温下结构稳定、立体选择性好等诸多优点，可用于合成硫苷［1，2］、氧苷［3，4］、碳苷［5，6］和氮苷［7］等，在糖类化合物和糖缀合物的合成中也有重要的作用。

目前4的合成仅限于实验室合成，而且苄基化和与三氯乙腈反应均需过柱分离，无法实现工业化生产。本文以D-葡萄糖为起始原料，经甲基化、苄基保护和水解，再与三氯乙腈反应合成了4(Scheme 1)，总收率44.2%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证，并对各步反应的工艺条件进行了改进。改进后的工艺具有原料易得、反应条件温和、成本较低且操作简便等优点，为工业化生产奠定了基础，为各类含糖有机物的合成研究提供参考。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正);JNM-ECA-400型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);LCQ Advantage MAX 10型离子肼质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)甲基葡萄糖(1)的合成

在烧杯中加入732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂50 g，搅拌下加入2 mol·L-1盐酸150 mL，搅拌20 min，倾去上层清液(重复操作6次)，树脂用蒸馏水洗至中性，无水甲醇中浸泡除水，晾置过夜得活化树脂。

在反应瓶中加入无水D-葡萄糖120 g，无水甲醇300 mL及活化树脂30 g，搅拌下回流(浴温80℃)反应17 h。减压蒸除溶剂得白色固体1 126.7 g，收率98.1%，m.p.110 ℃ ～112 ℃(110℃ ～111 ℃［16］)。

(2)2，3，4，6-O-四苄基-D-甲基葡萄糖(2)的合成

在反应瓶中加入1 126.7 g和DMSO 177 mL，加热搅拌使其溶解;加入粉末KOH 254 g，搅拌30 min。缓慢加入氯化苄165.73 g，于室温(20℃以下)反应12 h;于50℃反应24 h。加水800 mL，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋蒸除溶得红色黏稠液体2 390.13 g，直接进行下步反应{取少量经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1］纯化得白色固体1，m.p.73 ℃ ～75 ℃(74℃ ～75 ℃［17］)}。

(3)2，3，4，6-O-四苄基-D-葡萄糖(3)的合成

将2 390.13 g 溶于乙酸(3.276 L)中，搅拌下加入 2 mol·L-1硫酸 1.830 L，回流(浴油 90 ℃)反应12 h，静置过夜，析出淡黄色针状晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，于60℃恒温真空干燥得白色晶体3 162.1 g，m.p.150 ℃ ～153 ℃;1H NMR(400 MHz)δ:7.40 ～7.12(m，20H，ArH)，6.63(d，J=4.0 Hz，1H，OH)，5.22 ～ 5.21(t，J=4.0 Hz，1H，1-H)，4.90 ～ 4.40(m，8H，CH2Ph)，3.90 ～ 3.39(m，6H，2，3，4，5，6-H);MS:541.2［M++H］(表征数据与文献［18］值吻合)。

(4)4的合成

在反应瓶中加入3 110.1 g和二氯甲烷400 mL，搅拌使其溶解;冰浴冷却下加入1，8-二氮杂二环［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)6.1 g，反应 15 min;加入三氯乙腈(CNCCl3)71.3 mL，撤除冰浴，于室温反应3 h。用冰水(3×410 mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡绿色油状液体 4 137.2 g，产率 98.2%;1H NMR(400 Hz，CDCl3)δ:8.56(s，1H，NH)，7.40 ～7.13(m，20H，ArH)，6.52(d，J=4.0 Hz，1H，1-H)，4.98 ～4.45(m，8H，CH2Ph)，4.05 ～3.65(m，6H，2，3，4，5，6-H);MS:706.1［M++Na］(表征数据与文献［19］值吻合)。

2 结果与讨论

在1的合成中，采用酸性树脂代替文献［8～10］方法中的盐酸进行催化，产率虽然不变，但后处理只需过滤除去树脂，减压除去溶剂即得1，操作方便，且树脂可回收利用，降低了成本。

在2的合成中，KOH需要研磨，否则搅拌很难进行，同时需要控制氯苄加入速度，加入太快容易放热剧烈而喷出。另外，通过延长反应时间和提升反应温度使1的苄基化完全，与文献［11～13］方法相比，避免了柱层析分离纯化，节约时间和成本。

在3的合成中，优选出硫酸的最佳浓度为2 mol·L-1，产物可从反应液中析出，过滤即得纯度较高的产物。另外，析出的淡黄色晶体用乙醇直接洗涤损失较多，洗涤液需要回收，再结晶。

在 4 的合成中，参照文献［14，15］方法，比较了碳酸钾、氢化钠、50%氢氧化钠溶液和DBU，最终选择DBU做催化剂。DBU不仅能使原料反应完全，同时在大量生产时比氢化钠更安全，产物为单一α-构型，后处理只需冰水萃取，不需要柱层析分离即可用于糖苷化，产率达98.2%。另外，碳酸钾催化有利于β-端基异构体的生成，而氢化钠或DBU则有利于α-端基异构体的生成［20］，且延长反应时间有利于 β-构型向 α-构型转变［14］。使用氢化钠时，反应粗产物需要先经硅藻土过滤，再使用三乙胺浸泡过的硅胶洗脱除杂，操作繁琐。4在常温下于空气环境中不稳定，需要在氮气保护下-20℃冰箱中才可长期保存。4虽然比较活泼，但后处理中用冰水萃取不影响其稳定性，萃取所得有机层需用无水硫酸钠彻底干燥，避免减压蒸除溶剂时产物分解。

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