新型氮蒽酮类似物的合成＊

王 洋，张丽慧，张 雪，张启景，曹 迪，徐利锋，符秀娟

(1.辽宁大学药学院，辽宁沈阳 110036;2.海南职业技术学院，海南 海口 570216)

氮蒽酮类似物具有抗病毒、镇痛、抗过敏和抗肿瘤等活性，在治疗老年痴呆上也有一定的药理活性［1～3］。有少量文献［4，5］对氮蒽酮类似物的构效关系做了报道。氮蒽酮类似物可以和DNA拓扑异构酶相结合，影响脂肪和蛋白质等物质的代谢，表现出抗癌活性［6］。9-氨基四氢吖啶作为氮蒽酮类的一个非常重要的衍生物，专用于治疗早期老年痴呆，是经美国FDA批准上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂。药理实验发现9-氨基四氢吖啶不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用，还具有调节多巴胺、去甲肾上腺素等神经传递系统的作用［7，8］。

到目前为止，氮蒽酮类似物的合成和应用文献报道较少，因此进行氮蒽酮类似物的合成研究具有重要意义。本文以2-氯苯甲酸和1-萘胺为原料，依次经乌尔曼反应、缩合成环和氯化制得蒽酮类似物7-氯苯并吖啶(3);再用具有活性官能团的化合物(4a～4f)对3进行结构修饰，合成了6个新型的9-氮蒽酮类似物(5a～5f，Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征。

该合成路线具有原料易得、步骤简单、反应条件温和、产率高、产物易分离等优点，对氮蒽酮类似物的合成具有重要的参考价值。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X24型数字显示显微熔点仪(温度未校正);AVANCE-600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Spcetrum One型红外光谱仪(KBr压片)。

薄层色谱(TLC)用硅胶GF254，青岛海洋化工厂;2-氯苯甲酸和1-氨基萘，国药集团化学试剂有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2-(1-萘胺)-苯甲酸(1)的合成

在反应瓶中依次加入1-氨基萘20.0 g(139.9 mmol)，2-氯苯甲酸 26.0 g(166.7 mmol)，一水醋酸铜 0.1 g，醋酸钾28.0 g，三乙胺 14.0 g 和异丙醇700 mL，搅拌使其溶解;回流反应约36 h(TLC检测)。减压回收异丙醇，残余物用CH2Cl2(250 mL)溶解，用水(3×250 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］纯化得白色针状晶体 1 10.0 g，产率 21.7%;IR ν:3 429，3 325，3 046，2 640，2 570，1 673，1 595，1 569，1 504，1 451，1 409，1 388，1 338，1 318，1 254，1 161，1 148，1 042，1 014，843 cm-1。

(2)7-苯并［c］吖啶酮(2)的合成

在反应瓶中加入1 19.0 g(34.0 mmol)和多聚磷酸90 mL，搅拌下于110℃反应2 h(TLC检测)。冷却至室温，倾入冰水中，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯、饱和食盐水洗涤后用水洗至中性，干燥得黄色固体2 7.5 g，产率 83.3%;IR ν:3 284，3 058，1 633，1 609，1 583，1 568，1 537，1 506，1 482，1 434，1 421，1 384，1 363，1 314，1 288，1 258，1 188，1 157，1 093，1 030，862，824 cm-1。

(3)3的合成

在反应瓶中加入2 6.0 g(24.3 mmol)和三氯氧磷25 mL，搅拌下回流反应2 h(TLC检测)。冷却至室温，搅拌下缓慢倾入冰水中，用饱和氢氧化钾调至pH 7～8，用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=6∶1)纯化得淡黄色固体3 4.0 g，产率66.7%;IR ν:3 434，3 059，3 042，2 924，1 908，1 840，1 624，1 609，1 562，1 534，1 493，1 470，1 392，1 360，1 276，1 255，1 239，1 206，1 104，1 043，1 021，968，889，830，816 cm-1。

(4)5的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入3 1.0 g(3.8 mmol)和吗啉(4a)20 mL(300 mmol)，搅拌于110℃反应10 h(TLC检测)。冷却至室温，加入150 mL水中，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4∶1)纯化得5a。

用类似的方法制得5b～5f。

5a:淡黄色固体，产率 33.4%，m.p.130℃ ～132 ℃;1H NMR δ:9.30 ～ 7.61(m，10H，ArH)，3.91 ～ 3.90(t，J=4.2 Hz，4H，a-H)，3.53 ～ 3.52(t，J=4.2 Hz，4H，b-H);IR ν:3 061，2 965，2 883，2 842，1 622，1 552，1 534，1 493，1 448，1 418，1 385，1 371，1 330，1 300，1 284，1 261，1 241，1 200，1 174，1 066，1 039，1 028，977，884，850 cm-1。

5b(无水碳酸钾0.5 g，于110℃反应24 h):淡黄色固体，产率38.6%，m.p.140℃ ～142℃;1H NMR δ:9.36 ～ 7.64(m，10H，ArH)，3.56(s，4H，b-H)，2.77 ～2.67(t，J=4.2 Hz，4H，a-H)，2.37(s，3H，CH3);IR ν:3 048，2 963，2 932，2 831，2 684，1 622，1 562，1 545，1 534，1 493，1 479，1 445，1 429，1 386，1 369，1 360，1 304，1 290，1 270，1 138，1 116，1 070，1 050，823 cm-1。

5c(无水碳酸钾 0.46 g，干燥 DMF 20 mL，密闭反应体系，氮气保护下于130℃反应12 h):淡黄色固体，产率17.9%，m.p.186℃ ～188℃;1H NMR δ:9.50 ～7.25(m，10H，ArH)，1.25 ～0.83(m，15H，CH2，NH);IR ν:3 436，2 918，2 849，1 622，1 562，1 492，1 465，1 406，1 383，1 070，984，825 cm-1。

5d(干燥DMF 20 mL，密闭反应体系，氮气保护下于30℃反应4 h，A=3∶1):淡黄色固体，产率 16.7%，m.p.210 ℃ ～212 ℃;1H NMR δ:9.59 ～7.26(m，10H，ArH)，6.63(s，1H，CH)，2.14(s，6H，CH3);IR ν:2 926，1 646，1 599，1 490，1 384，1 357，1 281，1 103，1 027，889，825 cm-1。

5e(N，N-二甲基乙二胺10 mL，无水碳酸钾0.46 g，干燥 DMF 15 mL，密闭反应体系，氮气保护下于80℃反应6 h，A=3∶1):淡黄色固体，产率 18.6%，m.p.165 ℃ ～167 ℃;1H NMR δ:9.48 ～7.25(m，10H，ArH)，6.22(s，1H，NH)，3.78 ～3.76(t，J=4.8 Hz，2H，b-H)，2.56 ～2.54(t，J=6.0 Hz，2H，a-CH2N);IR ν:3 350，2 944，1 610，1 565，1 536，1 497，1 384，1 267，1 041，817 cm-1。

5f(DMF 20 mL，密闭反应体系，氮气保护下于35℃反应6 h，A=1∶1):黄色固体，产率16.8%，m.p.192 ℃ ～194 ℃;1H NMR δ:9.40 ～7.73(m，10H，ArH)，6.02(s，2H，NH2)，4.10(s，H，NH);IR ν:3 284，3 210，3 156，2 925，1 654，1 599，1 490，1 384，1 357，1 281，1 102，1 027，889，825，803 cm-1。

2 结果与讨论

按文献［9］方法合成2时，直接用浓硫酸作溶剂，于100℃反应，由于浓硫酸做溶剂反应开始较剧烈，产率不高，且危险。本文用多聚磷酸替代浓硫酸作溶剂，于120℃反应 3 h，纯度95%，产率80%以上。

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