新型甲磺酰基喹啉衍生物的合成＊

朱晓东，顾 为，聂爱华

(1.中南大学湘雅药学院，湖南 长沙 410013;2.军事医学科学院 毒物药物研究所，北京 100850)

喹啉和磺酰胺是两类重要的药效官能团，将两者结合在一起形成的喹啉磺酰胺类结构常见于抗菌、抗老年痴呆、抗血栓、治疗丙型肝炎和作为肾上腺受体激动剂等药物结构中［1～5］。因此合成该类化合物并将其应用到药物发现领域具有重要的意义。

本文以7-羧基喹啉(1)为原料，经硝化、酯化、硝基的还原、磺酰化和乙基化五步反应合成了7个新型的甲磺酰基喹啉衍生物(5，6，7a～7d和8a，Scheme 1)，其结构经1H NMR和LC-MS表征。在合成的喹啉磺酰胺类化合物(5和6)中，有一个N原子可用来与其它分子片段结合，从而发现新的活性分子;7-位酯基也可水解成酸后，与其他分子成酰胺或者成酯形成新的活性分子。5～8分子结构中的磺酰胺基和喹啉环是具有药效作用的基团，可应用在抗菌、抗老年痴呆、抗血栓、治疗丙肝和作为肾上腺受体激动剂等药物发现领域。

该合成路线方法可靠，且操作简便。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型毛细管熔点仪(温度未校正);JNMECA-400型超导核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标);API-150EX(ESI)型质谱仪。

1，北京偶合有限公司;10%Pd/C，陕西开达化工有限公司，经无水乙醇(3×10 mL)洗涤后使用;甲基磺酰氯，天津光复化学研究所;乙醇经钠丝处理后重蒸馏纯化后使用;其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)5-硝基-7-羧基喹啉(2)的合成［6］

在反应瓶中加入1 22 g(0.127 mol)，冰浴冷却，搅拌下加入浓硫酸176 mL;滴加浓硝酸88 mL，滴毕，于80℃(内温)反应3 h。冷却至室温，滴加2 mol·L-1NaOH溶液至pH 4，有白色絮状固体生成，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得黄白色固体 2 18.6 g，收率67.1%，m.p.＞300 ℃;1H NMR δ:8.99(s，1H，ArH)，8.44(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.85(t，J=7.3 Hz，6.8 Hz，2H，ArH)，7.76(dd，J=17.7 Hz，8.1 Hz，1H，ArH)。

(2)5-硝基-7-羧基甲酯喹啉(3)的合成

在反应瓶中加入2 18.6 g(853 mmol)和无水甲醇200 mL(4.94 mol)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却下滴加SOCl231 mL，滴毕，回流反应2 h。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加水 200 mL，用2 mol·L-1NaOH 溶液调至 pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用无水 Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得白色固体 3 15.45 g，收率 78.1%，m.p.116 ℃ ～118 ℃;1H NMR δ:9.20(s，1H，ArH)，8.97(dd，J=10.8 Hz，4.0 Hz，2H，ArH)，8.76(d，J=1.68 Hz，1H，ArH)，9.53(dd，J=4.2 Hz，9.0 Hz，1H，ArH)，4.00(s，3H，OCH3);ESIMSm/z(%):219{［M - CH2］+，100}，233{［M+H］+，89}，248{［M -NH3］+，26}。

(3)5-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(4)的合成［7］

在反应瓶中加入3 11.4 g(49.2 mol)和绝对乙醇200 mL，搅拌使其溶解;依次加入HCO2NH435.56 g(0.564 mol)，10%Pd/C 4.0 g 及甲酸0.5 mL，氮气保护下回流反应8 h。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液与洗液，减压蒸除溶剂，加水100 mL，用饱和NaHCO3溶液调至pH 10;用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=6∶1)纯化得黄色油状液体 4 6.5 g，收率 64.2%;1H NMR δ:6.51(s，1H，ArH)，6.41(s，1H，ArH)，5.59(s，1H，NH)，4.84(s，2H，NH2)，3.74(s，3H，OCH3)，3.08(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，2.36(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，OCH3)，1.80(m，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):207{［M+H］+，100}，191{［M -NH2］+，49}。

(4)5和6的合成

在反应瓶中加入4 6.5 g(31.6 mmol)和二氯甲烷50 mL，搅拌使其溶解;加入碳酸钾12 g和少许KI，冰水浴冷却下滴加甲基磺酰氯3.7 mL(47.8 mmol)，滴毕，于室温反应6 h。蒸除溶剂，加水100 mL，用2 mol·L-1NaOH 溶液调至 pH 10;用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)纯化得灰色固体 5-甲磺酰胺-1，2，3，4-四氢喹啉-羧基甲酯(5)和淡黄色固体 5-氨基-1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(6)。

5:收率 33.6%，m.p.150 ℃ ～152 ℃;1H NMR δ:8.94(s，1H，NH)，7.00(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，ArH)，6.18(s，1H，NH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.14(d，J=4.0 Hz，2H，CH2)，2.95(s，3H，OCH3)，2.70(d，J=4.0 Hz，2H，CH2)，1.74(d，J=4.0 Hz，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):285{［M+H］+}。

6:收率 8.5%，m.p.158℃ ～160℃;1H NMR δ:7.46(s，1H，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，5.34(s，2H，NH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.65(m，2H，CH2)，2.98(s，3H，CH3)，1.95(m，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):285{［M+H］+，100}，307{［M+Na］+，73}。

(5)7a～7d的合成(以7a为例)

在反应瓶中加入5 370 mg(1.30 mmol)和DMF 2 mL，搅拌使其溶解;加入碘乙烷2.1 mL(26.1 mmol)，冰水浴冷却下分批加入 NaH 124 mg(期间有气泡冒出，放热)，加毕，于室温反应1.5 h。用95%乙醇淬灭 NaH(有大量气泡冒出)，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3×10 mL)洗涤，合并滤液与洗液，减压蒸干，加水10 mL，用饱和柠檬酸水溶液调至pH 10，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=6∶1)纯化得 1-N-乙基-5-N-乙基-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(7a)。

用类似的方法合成7b～7d。

用6替代4，用类似的方法合成8a。

7a:浅黄色固体，收率 33.9%，m.p.171℃ ～173 ℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，3.89(s，3H，OCH3)，3.43(m，6H，CH2)，2.97(s，3H，CH3)，2.87(m，2H，CH2)，2.05(s，2H，CH2)，1.21(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3);ESI-MSm/z(%):341{［M+H］+，100}，363{［M+Na］+，14}。

5-N-乙基-甲基磺酰胺-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(7b):灰色固体，收率50.91%，m.p.161 ℃ ～162 ℃;1H NMR δ:7.28(s，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，6.12(s，1H，NH)，3.89(s，3H，OCH3)，3.41(f，J=8.0 Hz，8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH3)，3.27(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH3)，3.07(s，3H，CH3)，2.76(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH3)，1.71(m，2H，CH2CH2CH2)，1.16(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH3);ESI-MSm/z(%):313{［M+H］+，100}，335{［M+Na］+，28}。

1-N-甲基-5-N-甲基-甲基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(7c):灰白色固体，收率30.10%，m.p.163 ℃ ～165 ℃;1H NMR δ:7.21(s，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.24(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH2)，3.11(d，J=4.0 Hz，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，2.78(m，2H，CH2CH2)，1.86(m，2H，CH2CH2CH2);ESI-MSm/z(%):313{［M+H］+，100}，335{［M+Na］+，28}。

5-N-甲基-甲基磺酰胺-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(7d):灰色固体，收率23.64%，m.p.160 ℃ ～162 ℃;1H NMR δ:7.08(s，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，6.29(s，1H，NH)，3.80(s，3H，OCH3)，3.16(m，2H，CH2CH3)，3.10(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，2.51(m，2H，CH2CH2)，1.80(m，2H，CH2CH2CH2);ESI-MSm/z(%):321{［M+Na］+，100}，299{［M+H］+，18}。

5-N-二乙基-1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧基甲酯(8a):灰白色固体，收率18.70%，m.p.178 ℃ ～180 ℃;1H NMR δ:7.93(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.68(t，J=8.0 Hz，12.0 Hz，2H，CH2CH2)，3.01(s，3H，CH3)，2.97(dd，J=14.0 Hz，7.0 Hz，4H，CH2CH3)，2.78(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH2)，1.87(m，2H，CH2CH2CH2)，0.94(t，J=7.0 Hz，7.3 Hz，3H，CH2CH3);ESI-MSm/z(%):341{［M+H］+，100}，352{［M+Na］+，12}，681{［2M+H］+，14}。

2 结果与讨论

在2的合成中，反应时间和温度对收率有较大影响。温度过高或时间过长会产生8-位的硝化产物。实验结果表明，于80℃(内温)反应3 h较好。

在4的合成中，文献［7］方法仅使用甲酸铵作为还原剂。由于甲酸铵在受热时易升华，遇冷后，凝结在冷凝管上，堵塞冷凝管，同时导致反应液中物料比发生变化。经过分析后认为甲酸铵中的醛基氢是起还原作用的主要基团，加入少许甲酸后，收率提高近10%。

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