连续流动氢化法合成新型双环醇类似物＊

童元峰，田金龙，吴 松

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050)

双环醇(2)是由中国医学科学院药物研究所开发的保肝药，临床用于慢性肝炎所致的氨基转移酶升高以及轻、中度慢性病毒性肝炎及非病毒性慢性肝炎的转氨酶升高的治疗［1］。鉴于2具有良好的保肝活性，已有研究人员对其进行了脂溶性和水溶性两方面的结构修饰研究［2～4］。

本文利用生物电子等排原理，将2结构中的羟基以氨基替换再将其成盐合成双环醇类似物，从而提高其水溶性。以2为原料，经与甲磺酰氯成酯、叠氮化、还原和成盐四步反应合成了一个新型的双环醇类似物——5'-(氨基甲基)-7，7'-二甲氧基-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧杂环-5-甲酸甲酯(1，Scheme 1)，总收率78%，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。

在使用传统氢化法合成1时，由于1在溶液中容易发生自身关环产生较多的副产物，收率低(10%)。本文以连续流动氢化法替代传统还原法可以有效避免副反应的发生，收率由10%提高至95%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YRT-3 型熔点仪(温度未校正);Brucker-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Waters ACQUITY型质谱仪;Thales Nano型连续流动氢化仪(10%Pd/C，柱长3 cm)。

所用试剂均为分析纯，使用前用4Å分子筛干燥除水。

1.2 合成

(1)7，7'-二甲氧基-5'-［(甲磺酰氧基)甲基］-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧杂环-5-甲酸甲酯(3)的合成

在反应瓶中加入2 11.8 g(30 mmol)和二氯甲烷80 mL，搅拌使其溶解;加入三乙胺7.5 mL(54 mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.2 mL(41 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液，滴毕，反应30 min;于室温反应5 h［TLC监测，展开剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］。加水50 mL，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)，饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物3 13.3 g，收率95%(TLC检测为单一斑点，直接投入下一步)。

(2)5'-(叠氮基甲基)-7，7'-二甲氧基-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧杂环-5-甲酸甲酯(4)的合成

在反应瓶中加入3 4.7 g(10 mmol)和DMF 25 mL，搅拌使其溶解;加入叠氮化钠1.3 g(20 mmol)，搅拌下于室温反应6 h。加水30 mL和乙醚50 mL，分液，水相用乙醚(30 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙醚，残留物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得油状物，冷却后固化，干燥得类白色固体 4 3.6 g，收率 87%，m.p.74 ℃ ～76 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:3.67(s，3H，CO2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.97(s，J=9.2 Hz，3H，OCH3)，4.08(d，J=13.6 Hz，13.6 Hz，2H，N3CH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.64(s，1H，ArH)，7.39(s，1H，ArH);13C NMR(CDCl3)δ:166.16，147.61，146.94，143.05，142.89，138.31，134.60，128.20，124.38，111.59，110.03，110.00，108.41，102.43，101.79，56.61，56.52，52.60，52.02;ESI-MSm/z:438［M+Na+］。

(3)1的合成

在反应瓶中加入4 2.10 g(5 mmol)和乙酸乙酯50 mL，搅拌使其溶解;在40℃/2 026.5 kPa条件下，以 0.5 mL·min-1流速通过 H-Cube 流动氢化仪反应。收集流出液(TLC检测，展开剂:A=3 ∶1，原料Rf=0.75)，加入饱和 HCl/乙酸乙酯溶液，析出固体，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得白色固体1 2.04 g，收率 95%，纯度 99%，m.p.126℃ ～128 ℃;1H NMR δ:3.61(s，3H，CO2CH3)，3.68(d，2H，NCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.90(s，1H，OCH2O)，6.10(s，2H，OCH2O)，7.03(s，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，8.25(brs，3H，NH+3);13C NMR(CDCl3)δ:165.57，147.43，146.43，142.62，142.35，138.02，133.98，126.30，124.03，111.07，109.52，108.79，108.10，102.61，101.48，56.49，51.99;ESI-MSm/z:390［M(- HCl)+H+］。

2 结果与讨论

合成1时，尝试使用传统氢化还原法的条件(25℃/101.33 kPa)反应时，由于反应物在催化柱内停留时间短未能完全反应。实验中通过提高反应温度和反应压力(40℃/2 026.5 kPa)可以使反应速度加快，时间明显缩短，反应物能够完全反应而不发生关环副反应，得到纯度(99%)好的1，收率由10%提高至95%。

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