骨肉瘤治疗现状与展望

王 威 综述 毕文志 审校

解放军总医院 骨科，北京 100853

骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，好发于青少年，5年生存率低，截肢率高，术后功能恢复差，对患者、家庭乃至社会造成巨大的痛苦及经济压力[1]。发达国家的治疗方法主要以规范化新辅助化疗结合保肢治疗为主。尽管近年来骨肉瘤的治疗策略不断探索及完善，但对患者生存期的改善极为有限。众多学者努力寻求治疗方法的突破，主要包括化疗方案的制定及手术方式的选择等，同时也在尝试靶向治疗、免疫治疗及基因治疗等方面的研究。

1 骨肉瘤的新辅助化疗

上世纪70年代以前，骨肉瘤治疗以外科治疗为主，5年存活率不足20%[2]； Rossen教授提出新辅助化疗概念是骨肉瘤治疗史上的重要突破，使得骨肉瘤5年生存率由原来的不足20%上升至60%~70%[3-4]。新辅助化疗的意义在于：1)可以早期进行全身治疗，以期消灭潜在的微小转移灶； 2)可以根据肿瘤坏死率评估术前化疗疗效，指导术后化疗； 3)缩小肿瘤水肿带，使肿瘤边缘钙化，提高保肢率，减少复发率； 4)允许有充分时间，设计保肢方案，制做假体。

目前骨肿瘤专科医生均接受了新辅助化疗的概念(术前化疗+外科治疗+术后化疗)，但治疗效果差异极大。主要原因为化疗药物的选择差异及用药剂量不足。化疗药物耐药性为制约骨肉瘤疗效的主要问题。

常见治疗骨肉瘤的化疗药物包括3大类：阿霉素(adriamyein，ADM)、顺铂(cisplatin，DDP)和大剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。意大利的Rizzoli矫形外科研究中心，德国的骨肉瘤协作组(Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSG)以及哈佛大学附属麻省总医院的研究发现，异环磷酰胺(ifosfamide，IFO)也对骨肉瘤有效[5]。目前国际常用的化疗方案为美国Rosen T系列方案，意大利Bacci方案等。我科总结20年骨肉瘤治疗经验，根据骨肉瘤化疗4个主要药物(异环磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和顺铂)的药理特点，结合骨肉瘤病理学特点，自主设计一套大剂量个体化的新辅助化疗方案。对300多例骨肉瘤患者进行回顾性分析，5年生存率在70%左右，保肢率达到90%以上。

药物的不良反应使肿瘤医生对患者的用药剂量难以把握： 小剂量药物化疗效果不显著，大剂量化疗疗效确定，但不良反应的出现让许多外科医生闻之生畏。化疗药物最严重的不良反应为骨髓抑制，同时也可出现包括泌尿、消化道等系统在内的多脏器病变。骨肉瘤的化疗需要专科医生拥有丰富的临床经验，要充分认识骨肉瘤发病机理、掌握各类新型辅助检查技术，早期对疾病进行诊断，并了解各类化疗药物的作用特点及不良反应，对患者进行个体化治疗设计。

2 骨肉瘤的外科治疗

骨肉瘤的外科治疗是建立在外科、肿瘤、影像、化疗和放疗等多学科技术共同进步的基础上，协同合作得以完成实施的。骨肉瘤治疗目的已从挽救生命发展到最大限度保存患者功能。

我们认为骨肉瘤外科治疗的第一步是完成规范化、个体化新辅助化疗，在化疗有效的基础上进行外科手术(保肢手术)的设计。保肢手术成功的关键在于在最佳外科边界切除肿瘤，制定个体化的功能重建方案。目前，MRI是最佳的影像学检查，其可评估邻近组织、血管及神经与肿瘤病灶的关系，根据MRI信号的变化，确定切除范围[6]。在有效术前化疗的MRI冠状位片上，按T1加权判断肿瘤的精确边界，而切除范围应该达到骨内病变边界外3 cm以上。

随着骨组织工程学的进步及材料学的更新，肿瘤切除术后面临多种重建选择，每种方法都有自身的优点和不足。常见的重建方式包括： 1)同种异体骨移植：异体骨能替代包括膝关节在内的各种大小骨关节，理论上异体骨能提供爬行替代的基质； 2)人工假体置换：以完美的化疗疗效为基础，通过MRI影像学的精密测量，可以设计特制型肿瘤假体，对患者进行保肢治疗。但人工假体的长期效果，是其争论的焦点，主要是感染及远期松动的问题； 3)Mayer医院曾进行旋转成形截肢术尝试，应用踝关节替代膝关节，将膝上截肢变为膝下截肢，术后愈合快、肢体功能好，但遗憾的是多数国人无法接受其外观； 4)建立在完美化疗基础上的骨搬移手术。目前骨肿瘤专家的共识是，任何一个内置物的寿命都可能会长于骨肉瘤患者的寿命。完全切除肿瘤，早期恢复患者肢体功能，使患者在生存期内获得高质量的生活状态是非常重要的。

3 治疗方法

免疫治疗及肿瘤疫苗：肿瘤的特异性免疫治疗是继传统的三大疗法(手术、放疗、化疗)后治疗肿瘤性疾病的又一重要方法。以热休克蛋白为代表的肿瘤免疫特异性制剂越来越受到肿瘤医生的重视。免疫治疗通过调动机体的免疫功能以杀伤肿瘤细胞。肿瘤疫苗可提高肿瘤抗原免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答；提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性；在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等。从而达到启动自身主动的生理免疫抗瘤能力，减少癌变发生、消除手术残留癌灶、防止转移复发、提高肿瘤治愈率、延长存活期和提高生活质量的目的。美国已批准425项肿瘤免疫治疗方案进入临床试用，65项进入3期临床试用。全世界有4项肿瘤疫苗进入市场。

基因治疗：近年来随着分子生物学研究的进展，人们对骨肉瘤的发生机制在分子水平上有了一定的认识。骨肉瘤的发生根本是基因突变的过程。骨肉瘤的基因表达不仅决定骨肉瘤的发生、发展和预后，而且也影响骨肉瘤治疗效果。目前骨肉瘤的基因治疗主要有免疫基因、反义基因、抑癌基因、自杀基因及联合基因等治疗方法。基因治疗有望从根本上攻克骨肉瘤治疗难关，但目前确实还存在诸如有效性及安全性不确定等问题，需要我们研究人员的不懈努力去研究与探索。

靶向治疗：自从1971年Folkman首次提出“肿瘤生长依赖于新生血管”的全新理论以来，抗新生血管治疗(antiangiogenic cancer therapy)始终是肿瘤学重要的研究方向[7]。实验证明血管内皮抑素的cDNA脂质体能够显著抑制骨肉瘤的生长，阻止肺转移的发生[8]。其抗血管治疗主要抑制肿瘤新生血管的生成，阻止肿瘤生长和转移，但对已经形成的肿瘤或转移瘤无法清除，无法对肿瘤进行彻底治疗，因此需要联合一线化疗药物共同进行抗肿瘤治疗。但应用血管内皮抑素治疗骨肉瘤或软组织肉瘤的临床研究目前尚处于起步阶段，其有效性尚需大量临床资料证实。

4 展望

尽管近年来对骨肿瘤的临床和基础研究已取得一定的进展，但骨肉瘤若干关键性问题，中晚期、复发性及转移性骨肿瘤的相关分子基因机制尚不清楚，仍缺乏有效的特异靶向治疗药物，有待从基因与分子水平进一步研究。目前多家权威机构研究发现不同骨肉瘤基因位点或转导通路与骨肉瘤化疗耐药相关[9-10]： 如信号传导子及转录激活子STAT3通路激活与骨肉瘤的生长、存活、药物耐药性及不良预后有关；肿瘤细胞异位转染miR-140与甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶耐药相关； RAIDD诱导细胞凋亡中受损表达在骨肉瘤细胞系多重耐药机制中发挥作用等。随着分子生物学及分子遗传学的不断进步，针对肿瘤基因发生学及化疗耐药的研究也在不断深入，科研人员有望近期突破骨肉瘤化疗瓶颈，寻找更为有效的化疗药物进行早期全身治疗，以提高骨肉瘤患者的生存率。

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2 Link MP， Goorin AM， Miser AW， et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity［J］. N Engl J Med， 1986， 314（25）：1600-1606.

3 Ferrari S， Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma［J］. Curr Opin Oncol， 2007，19（4）：341-346.

4 Whelan J， Seddon B， Perisoglou M. Management of osteosarcoma［J］ .Curr Treat Options Oncol， 2006， 7（6）：444-455.

5 Le Deley MC， Guinebretière JM， Gentet JC， et al. SFOP OS94： a randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients［J］. Eur J Cancer， 2007， 43（4）： 752-761.

6 Han G， Wang Y， Bi WZ， et al. Magnetic resonance imaging is appropriate for determining the osteotomy plane for appendicular osteosarcoma after neoadjuvant chemotherapy［J］. Med Oncol，2012， 29（2）： 1347-1353.

7 Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?［J］. J Natl Cancer Inst， 1990， 82（1）：4-6.

8 Dutour A， Monteil J， Paraf F， et al. Endostatin cDNA/cationic liposome complexes as a promising therapy to prevent lung metastases in osteosarcoma： study in a human-like rat orthotopic tumor［J］.Mol Ther， 2005， 11（2）：311-319.

9 Endo-Munoz L， Cumming A， Sommerville S， et al. Osteosarcoma is characterised by reduced expression of markers of osteoclastogenesis and antigen presentation compared with normal bone［J］. Br J Cancer， 2010， 103（1）： 73-81.

10 Ryu K， Susa M， Choy E， et al. Oleanane triterpenoid CDDO-Me induces apoptosis in multidrug resistant osteosarcoma cells through inhibition of Stat3 pathway［J］. BMC Cancer， 2010， 10：187.