对卵巢癌腹腔镜术后转移扩散的研究

范炳娟 张颖

腹腔镜的优势在于诊断和治疗能同时进行，且创伤小，恢复快，被广泛应用于妇科领域，在子宫和卵巢的良性肿瘤诊治中发挥了不可或缺的作用。改革开放以来，我国的微创技术得到迅猛发展，临床医师的经验随之得到深厚积累，使得妇科恶性肿瘤领域更多的运用到腹腔镜手术。同时，恶性肿瘤在微创手术后易发生转移扩散的报道逐渐引起专家学者们的注意。就此，国内外医学工作者们展开了较多的基础实验和临床研究，仍无法达成共识。目前腹腔镜成功用于宫颈癌和子宫内膜癌的评估和治疗[1]。而卵巢癌因其多样性和复杂性，行腹腔镜手术的切除范围广、操作难度大、手术难彻底，易致肿瘤破裂、扩散、穿刺孔和腹腔转移等严重后果，导致腹腔镜手术治疗卵巢癌仍存在较大困难。是否会导致癌细胞扩散转移这个大家关注的焦点仍阻碍着卵巢癌微创手术前进的脚步。用腹腔镜对卵巢癌进行诊断、分期和治疗的优势主要在于能够通过直观的镜下所见排除非卵巢来源的腹腔恶性肿瘤以及准确评估卵巢癌行肿瘤细胞减灭术是否达到理想的程度。另外，腹腔镜手术对于患者的远期预后没有显著影响。但目前在我国，大部分临床妇科肿瘤医师们在和卵巢癌患者及家属沟通讨论病情并商量决定手术方案时，仍较少建议腹腔镜下的卵巢癌分期手术或者肿瘤细胞减灭术。卵巢癌腹腔镜手术开展仅十多年而已[2]，现将腹腔镜手术可能会导致卵巢癌转移播散的机制归纳如下。

1 腹腔镜对腹膜血液循环及免疫功能的影响

腹膜由连续排列的单层间皮细胞及其下的结缔组织构成[3]。腹膜能分泌多种免疫因子如IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，与腹膜的单层间皮细胞共同构成免疫屏障，避免肿瘤细胞侵袭其下的结缔组织。CO2气体通过改变腹膜的血液循环及免疫来促进卵巢癌细胞的转移扩散。学者们认为CO2气腹能显著增加腹膜的血液循环，从而增加腹腔镜术后卵巢癌细胞转移播散的可能性，而CO2气腹影响腹膜免疫因子则是导致卵巢癌细胞转移播散的关键因素。据文献报道，CO2气体的腹腔镜手术对卵巢癌患者全身系统性的细胞和体液免疫功能的抑制作用较小，但对其腹腔局部免疫功能的抑制大。通过抑制局部免疫促进卵巢癌的转移扩散[4]。Araújo等[5]对两组小鼠分别行开腹和腹腔镜手术。术后检测发现腹腔镜组小鼠血中的白细胞和淋巴细胞的数量显著低于开腹组。白细胞和淋巴细胞主要是反映全身系统性免疫功能的，这个研究结果可以证实腹腔镜对全身系统性的免疫功能影响较小；而腹腔镜组小鼠腹腔液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α浓度明显低于开腹组，同样提示了腹腔镜对局部免疫抑制作用大。

2 腹腔镜手术对卵巢癌侵袭和转移相关分子的影响

腹腔镜手术能够使卵巢癌细胞中细胞黏附分子、细胞外基质降解酶及其抑制物还有血管内皮生长因子等的表达发生改变，均与卵巢癌的转移扩散密切相关。

2.1 细胞粘附分子介导癌细胞与周围组织作用，从而诱发恶性肿瘤转移扩散 免疫球蛋白、钙粘蛋白、整合素、透明质酸和选择素都是细胞粘附分子[6]。细胞粘附分子-1（ICAM-1）是免疫球蛋白家族的一员。卵巢癌中ICAM-1的高表达与其转移扩散密切相关[7]。研究发现，ICAM-1在卵巢癌细胞膜和胞浆中的高表达，分布呈连续性及极性的丧失，使卵巢癌细胞获得恶性表型和浸润转移的能力，ICAM-1进入血液，白细胞膜表面的LFA-1分子被封闭，转移中的癌细胞成功逃逸机体的免疫攻击，癌细胞转移播散。研究还表明，CO2气腹能够使肿瘤转移相关的粘附分子表达增高。Kim等[8]研究体外CO2气腹对细胞粘附分子表达的影响时发现，CO2气腹处理的癌细胞ICAM-1表达显著增高，该实验说明，CO2气腹通过增加癌细胞中ICAM-1的表达使肿瘤细胞粘附能力增加，对肿瘤细胞的转移产生一定影响。

2.2 细胞外基质是一种大分子物质，主要分布在细胞表面或细胞之间 有多种基质降解酶及其抑制物参与它的降解过程。细胞外基质的降解是恶性肿瘤转移扩散的开始。降解过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）发挥了重要作用[9]。MMPs导致恶性肿瘤转移扩散的机制在于它能够降解基底膜突破基质屏障且促使新生毛细血管生成[10]。有研究显示，卵巢癌中MMP-7的阳性表达越高，卵巢癌的分期越晚，转移越快[11]。MMP-7对卵巢癌细胞的转移起到了促进作用。还有研究显示[12]，腹腔镜组恶性肿瘤患者腹膜间皮细胞MMP-2和MMP-9总体阳性表达比开腹组高，提示CO2气腹能增加MMPs的表达，而MMPs的高表达使细胞外基质降解，肿瘤转移。

2.3 血管内皮生长因子能促进卵巢恶性肿瘤新生血管的形成 VEGF在正常卵巢组织中表达量少，在卵巢癌组织中表达显著增加，研究显示VEGF等参与了卵巢癌血管生成拟态的形成[13]。Nishida等[14]对80例卵巢癌标本进行检测，发现卵巢癌细胞中VEGF的高表达与其转移扩散的程度成正相关。有研究显示，体外CO2气腹处理的卵巢癌细胞中VEGF的表达均高于未经CO2处理的[15]，提示了CO2气体对卵巢癌细胞中VEGF的表达有增强作用。并通过增强VEGF的表达来促进卵巢癌细胞的转移扩散。

3 腹腔镜手术对局部微环境化学因素的影响

CO2气体能够改变腹膜的局部微环境和卵巢恶性肿瘤细胞的功能，由此促进癌细胞的转移扩散。Hanly等[16]认为，在腹腔镜手术中，腹膜迅速吸收CO2气体致pH下降，腹膜局部酸中毒，从而干扰腹膜的局部微环境，降低压力或更换其他气体可消除这些不利影响。Volz等[17]认为，CO2气腹对腹膜的超微结构有影响，其对腹膜超微结构进行了细致分析，CO2气腹使腹腔膨胀的机械压力及化学损伤能让腹膜间皮细胞的基底膜暴露，其下的结缔组织随之剥脱，腹膜的这些改变使癌细胞易于转移扩散。Volz等[18]对腹腔镜术后的黑鼠进行研究，电镜下观察CO2气腹影响后的肿瘤细胞在黑鼠腹膜表面生长的形态学变化，并且对这个变化作出深入的分析，Volz强调，腹膜完整性的破坏是恶性肿瘤转移的重要原因之一，这个研究结果为CO2气腹促进恶性肿瘤转移扩散的理论提供了病理依据。

4 其他

不同的温度及湿度变化可造成肿瘤细胞生长的不同[19]。气腹的压力及手术时间长短也是影响肿瘤细胞转移的因素。腹腔镜术后切口处肿瘤转移还与手术的机械作用有关。

5 预防措施

（1）一般预防：降低肿瘤种植转移的有效措施主要有缩短CO2气腹的时间；采用加热湿化的CO2，降低肿瘤细胞的雾化状态；严格遵循无瘤原则，取出肿瘤时用塑料袋保护切口；术毕先放气再拔除套管，以防烟囱效应；关腹时切除戳孔周围组织等。（2）用其他的气腹介质比如氦气或者无气腹腹腔镜代替最常用的CO2气腹。

随着对腹腔镜手术和卵巢癌研究的深入、微创设备的发展和防护措施的完善，肿瘤转移的潜在风险肯定能得到很好的控制。且腹腔镜技术正与多学科交叉共同发展为其在卵巢癌治疗中的应用另辟蹊径[20]。因此，腹腔镜在卵巢癌诊治方面的应用还是具有非常广阔的前景的。

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