造成输卵管妊娠相关因子的表达

刘 丽 王 业 胡 越

（黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨150040）

造成输卵管妊娠相关因子的表达

刘 丽 王 业 胡 越

（黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨150040）

介绍在输卵管妊娠母胎界面中MMP-9，TIMP-1，上皮性钙粘蛋白，微管蛋白在输卵管中的表达；以及MMP-9，TIMP-1，上皮性钙粘蛋白，微管蛋白与输卵管妊娠发生的关系；进一步研究它们与妊娠的关系，可望为避孕及不孕症的治疗提供新的途径。

输卵管妊娠；MMP-9；TIMP-1；上皮性钙粘蛋白；微管蛋白

异位妊娠是发生于子宫体腔外的妊娠，其中以输卵管妊娠最为多见，约占所有异位妊娠的95%［1］。尤其以输卵管的壶腹部多见。输卵管妊娠是常见的病理妊娠，也是临床上常见的妇产科急腹症，输卵管具有着适宜于胚泡着床的结构，并可表达“着床窗”期一些特异分子，这是妊娠发生的基础；同时胚胎经此通道向子宫输送时，输卵管病理状况所导致的胚泡滞留也使妊娠成为可能。近年来，对于输卵管妊娠母胎界面上的植入相关分子的表达也有所研究。

1 MMP-9与TIMP-1

基质金属蛋白酶（MMPs）是一组结构中含有Zn2+跟Ca2+的蛋白酶家族，它在结构上具有极大的同源性。基质金属蛋白酶的组织抑制物（TIMPs）是MMPs活性的特异性抑制剂，可与MMPs的酶原活化的形式相结合，常由分泌MMPs的同一细胞合成。MMPs参与体内许多的生理过程，如胚胎发育，伤口愈合，产后子宫复旧，排卵，炎症反应，以及子宫内膜的周期变化［2-3］。同时MMPs也与许多病理过程相关。

透明带的变薄跟消失是胚泡植入的条件，任何原因引起透明带提前溶解，干扰受精卵发育，都可导致受精卵提前着床于输卵管。透明带是一种含糖蛋白的细胞外基质（extracell matrix，ECM），基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是参与细胞外基质降解跟重塑的主要酶类。胚泡植入子宫内膜的过程十分类似肿瘤细胞的行为，与基质成分的水解及一系列基底膜穿越有明显关系，而这些基底膜的主要成分都是MMPs的作用底物。MMPs活性的特异性抑制剂是基质金属蛋白酶的组织抑制物（Tissue inhibitorsof metalloproteinases，TIMPs），常由分泌MMPs的同一细胞合成，可与MMPs的酶原活性形式相结合，在正常情况下MMPs和TIMPs维持着一个动态平衡。MMPs可由机体多种基质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞合成分泌，MMP-9部分来源于滋养细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、癌细胞等。巨噬细胞能合成分泌几种MMPs，包括MMP-9、-2、-13、-14，中性粒细胞也能合成分泌几种MMPs，包括MMP-9、-8。慢性输卵管炎是输卵管妊娠最常见的原因，在输卵管炎症局部聚集大量中性粒细胞跟巨噬细胞，这些炎症细胞能分泌MMP-9，而TIMP-1可与活化MMP-9形成1∶1复合体来作为肿瘤转移阻抑基因。有实验显示MMP-9在输卵管妊娠的输卵管黏膜上皮细胞的表达明显强于正常输卵管组和宫内早孕输卵管组，其差异有显著意义，而TIMP-1表达强度则正好相反。

2 上皮性钙黏蛋白

上皮性钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）为Ca2+依赖性单链跨膜糖蛋白，主要分布在上皮细胞表面，介导同种细胞之间的黏附，参与形成和维护正常细胞间的连接。E-cad与生殖事件有密切联系，围着床期胚胎与子宫内膜的E-cad参与了胚胎着床［4-6］。E-cad主要功能是介导特异性粘附。输卵管妊娠是受精卵异常种植在输卵管黏膜，涉及到输卵管上皮细胞黏附分子异常表达，输卵管黏膜上皮主要由纤毛细胞及分泌细胞组成。受精卵植入输卵管发生是复杂事件。有文献资料表明，种植部位组E-cad的mRNA跟蛋白表达水平显著低于非种植部位组，提示种植部位黏膜上皮转录及表达E-cad的能力下降，使得上皮细胞之间的黏附作用减弱，细胞之间排列变得疏松，从而导致滋养细胞容易移动跟侵润，发生胚胎植入。既往有研究显示，E-cad具有抑制肿瘤细胞侵袭的作用，若E-cad基因相关染色体杂合性缺失或是突变时，E-cad介导的细胞间黏附性降低，引起细胞极性紊乱跟组织结构破坏，抑制肿瘤细胞侵袭作用减弱，导致肿瘤细胞侵袭。胚胎的植入跟肿瘤侵润转移有一定的相似性，故此，在种植部位E-cad的低表达水平，它参与输卵管妊娠发生的机制可能与肿瘤侵润的相似。E-cad与输卵管妊娠发生可能有着密切联系。

3 微管蛋白

微管（microtubule）是细胞骨架的组成部分之一，是真核细胞所独有跟普遍存在的结构，多存在于细胞质中，是鞭毛、纤毛等中心粒的组成部分，也是运动性器官的组成部分。微管蛋白分子量约为120KD，由两个亚基，即α-微管蛋白（α-tubu-lin）跟β-微管蛋白（β-tubulin）组成。α跟β连接在一起形成二聚体，由它螺旋盘绕装置成微管壁，13个二聚体构成一周。微管广泛存在于各种细胞中，对细胞有明显的定形和支持作用，被认为是细胞主要“骨骼”。正常细胞生长所必需的形态变化取决于细胞骨架通过粘附受体跟细胞外基质的物理作用。细胞骨架跟细胞外基质连接的丢失，细胞的粘附力下降，跨膜物理力受到破坏，细胞形状跟生长之间失去关联。近年来许多研究发现恶性肿瘤细胞中微管的结构、数量、排列方式都发生了明显改变，并认为这些改变跟恶性肿瘤的发生及其转移能力、发展的增加有密切关系。胚泡植入与肿瘤浸润转移有着相似性。但输卵管妊娠是胚泡异位植入。β-tubulin是组成微管的主要成分。熊国平等研究指出：β-tubulin在正常输卵管组织中的表达与月经周期有一定的联系。分泌期β-tubulin的表达比增生期表达量增加，但妊娠输卵管组织中β-tubulin的表达跟分泌期减弱。输卵管上皮由纤毛细胞跟分泌细胞构成，纤毛细胞的纤毛向子宫方向摆动，可将卵推向子宫，分泌细胞的分泌物构成输卵管液，可营养卵、辅助卵的运行。输卵管上皮受卵巢激素的作用而出现周期性变化，两种细胞都在卵巢排卵前后最为活跃，表现为分泌细胞分泌功能旺盛，纤毛细胞变高，纤毛增多。这对配子跟胚泡在输卵管中的运送起着重要的作用。微管作为细胞的骨架成分，参与构成细胞分裂、运动、细胞支架、细胞内物质运输和分化以及信号转导。因此我们推测分泌期输卵管上皮细胞β-tubulin的表达比增生期增强，这与分泌期输卵管上皮细胞最为活跃的分裂跟分泌活动有关；微管是纤毛的主要成分，此期微管蛋白表达增强，可能跟纤毛的摆动输送配子有关。平滑肌中微管蛋白的表达在分泌期增强，这跟输卵管在分泌期运动加强以运送配子跟胚泡有关。由于激素或其他细胞因子分泌紊乱，通过细胞间信号传导机制或其他机制，导致分泌期输卵管组织上述成分中β-tubuli表达减弱，使微管装配失衡，输卵管组织的正常有序的活动发生紊乱，从而可能通过以下机制发生输卵管妊娠：分泌细胞的分泌活动抑制纤毛细胞的纤毛活动，分泌障碍使输卵管液的量及成分发生改变而影响配子及胚泡的营养发育和运送；纤毛的摆动减弱，对胚泡的运送障碍；平滑肌运动的减弱，使胚泡滞留于输卵管；另外上皮细胞的刚性降低；细胞变圆，有低粘附性，更易于在组织中移动，使胚胎易于浸入上皮着床，从而发生输卵管妊娠。

综上所述，在妊娠期可能由于母体某些激素分泌紊乱，或是某些细胞因子分泌紊乱，通过信号转导机制使得输卵管上皮表达β-tubulin减少，使输卵管上皮细胞骨架结构发生变化，细胞变型，上皮连接疏松，上皮重建，便于胚泡植入；另外输卵管平滑肌跟纤毛的微管减少使平滑肌及纤毛的运动减弱，使胚泡滞留于输卵管，从而发生异位妊娠。

综上所述，MMP-9，TIMP-1，上皮性钙粘蛋白，微管蛋白的改变可能是造成输卵管妊娠的原因之一。进一步研究它们与妊娠的关系，可望为避孕及不孕症的治疗提供新的途径。

［1］许多，朱伟杰，王辰虹.输卵管妊娠种植部位与非种植部位组织学的比较［J］.生殖与避孕杂志，2009：47.

［2］Haas TL，Davis SJ，Madri JA.Three-dimensional typeⅠcollagen lattices inducecoordinate expression of matrix metalloproteinases MT1-MMPin microvascularendothelial cells［J］.J Biol Chem.1998，273（6）：3604-3610.

［3］Huppertz B，Kertschanska S，Demir AY，et al.Immunochistochemistory of matrixmetalloproteinases（MMP）their substrates，and their inhibitors（TIMP）duringtrophoblast invasion in the human placenta［J］.Cell Tissue Res，1998，291（1）：133-148.

［4］Dwood MY，Lau M，Khan-Dawood FS.E-cadherin and itsmessenger ribonucleic acid in periimplantation phase humanendometrium in normal and clomiphene-treated cycles［J］.Am JObstet Gynecol，1998，178（5）：996-1001.

［5］Paria BC，Zhao X，Das SK，et al.Zonula occludens-1 andEcadherin are coordinately expressed in the mouse uteruswith the initiation of implantation and decidualization［J］.DevBiol，1999，208（2）：488-501.

［6］Jha RK，Titus S，Saxena D，et al.Profiling of E-cadherin，beta-catenin and Ca2+in embryo-uterine interactions atimplantation［J］.FEBS Lett，2006，580（24）：5653-5660.

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.02.068

：1672-2779（2013）-02-0101-02

张文娟

2012-12-21）