两种乳腺癌化疗方案的药物经济学评价综述

薛 原 陈永法

两种乳腺癌化疗方案的药物经济学评价综述

薛 原 陈永法

随着人类社会的发展，乳腺癌已成为全球女性最大的健康威胁，该疾病给国家和患者都带来了极大负担，因此有必要寻找更具成本-效果的治疗方案。笔者通过综述两种NCCN乳腺癌诊疗指南中所推荐方案（FEC vs. FEC-D）的国内外药物经济学评价情况，发现进行这两种方案的成本-效果分析研究将会非常有意义。

乳腺癌；FEC；FEC-D；综述

乳腺癌已经成为全世界妇女中最常见、最多发的肿瘤，被称为是全球女性的第一号健康杀手。自20世纪80年代以来，乳腺癌的发病率在全球呈上升趋势，北美、西欧是乳腺癌的高发区，东欧和南欧及南美次之，亚洲、非洲的发病率最低。然而在过去40年里，更多发展中国家的乳腺癌发病率，特别是年轻妇女乳腺癌发病率，上升速度甚至快于西方国家[1]。随着生活水平的提高，我国人民的生存环境和生活方式发生了变化，女性乳腺癌患病率也有明显增加。可靠数据显示，乳腺癌已成为中国城市女性身体健康的第一威胁，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分钟就有一名女性死于乳腺癌[2]，而且正以每年3%～4%的增长率急剧上升，从2000～2005年，乳腺癌发病率上升了38.5%[3]。乳腺癌在疾病负担和卫生保健成本方面给国家和患者带来了很大的压力，因此乳腺癌治疗越来越受到人们重视。

1 乳腺癌化疗药物概述

辅助化疗是乳腺癌众多干预措施中的一种，可以降低患者复发率，延长患者生命。治疗乳腺癌的化疗药物一般都是通过改变或抑制癌细胞的生化代谢过程，从而干扰癌细胞的繁殖。根据药物作用的细胞周期时相，化疗药物可分为两类：一类是细胞周期特异性药物，该类药物仅在细胞周期的特异时相才有作用，如抗代谢药物和有丝分裂抑制剂；另一类是细胞周期非特异性药物，该类药物在细胞周期的任一时相都有作用，对非增殖周期的细胞也有作用，如烷化剂和抗生素类药物。有些肿瘤在开始化疗时有效，进一步治疗时能获得抵抗性；或是当化疗将大量敏感的癌细胞消灭以后，对药物有抵抗性的肿瘤细胞便成为主要的细胞群。因此，在化疗时提倡联合化疗，大剂量间歇用药，藉以减少化疗失败的发生或推迟耐药性的发生。治疗乳腺癌的常用化疗药物，包括烷化剂、抗代谢性药物、抗生素、生物碱和紫杉醇类药物。

2 两种方案的介绍

各种化疗药物中，抗生素蒽环类药物在治疗乳腺癌时有显著疗效，氟尿嘧啶、多柔吡星和环磷酰胺（FEC100）方案已成为乳腺癌辅助化疗的标准方案[4]。近年来，科学家研究发现紫杉类药物多西他赛联合含蒽环方案，对早期乳腺癌辅助化疗有显著疗效。大型临床试验表明，多西他赛可以显著降低乳腺癌复发和死亡风险[5]。氟尿嘧啶、表柔比星联合环磷酰胺方案（FEC）以及氟尿嘧啶、表柔比星联合环磷酰胺后序贯多西他赛方案（FEC-D）都是NCCN乳腺癌临床诊疗指南中推荐的一线化疗方案，但指南中未标明使用时的优先次序。

2.1 氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺方案(FEC)早期乳腺癌试验合作组织综述[6]表明，在辅助化疗设定下，化疗中以蒽环类药物为基础是治疗成功的关键。与环磷酰胺、氨甲喋呤联合氟尿嘧啶（CMF）相比，蒽环类药物为基础的方案降低了乳腺癌年死亡率，其中小于50岁的女性死亡率减少了38%，而对于50～69岁的女性减少约20%。基于法国辅助研究小组05试验（French Adjuvant Study Group,FASG 05）的结果[4]，氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和环磷酰胺方案（FEC100）被认为是治疗淋巴结阳性乳腺癌最好的方案。同时FASG 01试验[7]显示，在绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者中，6周期FEC相较于3周期FEC，能显著提高10年无病生存期。

2.2 多西他赛近年来，紫杉醇、多西他赛等紫杉类药物也被用于乳腺癌患者的治疗，且效果优于蒽环类药物，单药有效率可达41%～75%[8-9]。有关研究认为，多西他赛对局部晚期乳腺癌新辅助化疗的效果尤佳，甚至对于蒽环类药物无效的局部晚期乳腺癌，多西他赛仍然有超过40%的有效率[10-11]。多西他赛被广泛应用于转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌的治疗，有报道单药治疗转移性乳腺癌的有效率达68%[12]。

多西他赛（100mg/m2）作为一线单药时达到的总体反应率为67.7%，而且剂量在75mg/m2与100mg/m2之间时效果显著[13]。作为二线疗法时，多西他赛在蒽环类耐药患者间的总体反应率为53%～57%[14-15]。最近一项直接比较紫杉醇与多西他赛药物的随机试验表明，在晚期乳腺癌中，多西他赛比紫杉醇药物治疗更为有效[16]。

2.3 蒽环类药物与紫杉类药物的联用多西他赛是一种半合成紫杉醇类抗肿瘤药物，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它是一种新型的抗微管药物，可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制微管解聚，导致丧失了正常功能微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖，导致细胞死亡。诱导凋亡可能是多西他赛抗肿瘤作用的一个重要机制。Bcl-2蛋白是一种凋亡抑制剂，多西他赛是一种有效的Bcl-2磷酸化诱导剂，其可以破坏微管的完整性，导致Bcl-2磷酸化，诱导Bcl-2蛋白过度表达的实体瘤细胞凋亡[17]。表柔比星可以进入细胞核与DNA结合，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，对拓扑异构酶也有抑制作用，是一种细胞周期非特异性药物，二者联合有明显的协同作用。已有的临床研究也显示，紫杉类药物联合蒽环类药物在乳腺癌辅助化疗和新辅助化疗中都有较佳的临床疗效。紫杉类可使蒽环类pCR率提高6%～16%，两类药物联合应用的化疗有效率达60%～80%[18-19]。

作为晚期乳腺癌的一线治疗方案，随机试验表明蒽环类药物结合紫杉类药物相对于不含紫杉类药物方案，能更显著、持久地提高效果。三个大型试验[20-22]显示出，在辅助化疗情况下，当紫杉类药物与蒽环类药物方案同时使用或序贯使用时，无病生存率得到显著提高。但到目前，辅助化疗情况下蒽环类药物和紫杉醇类药物联用时，在时间安排（序贯或者同时）、周期数、使用何种蒽环类药物（多柔吡星或表柔比星）、使用何种紫杉类药物（多西他赛或紫杉醇）或剂量等方面都没有标准确定如何选择为最优选择。

3 国内外乳腺癌化疗评价现状

3.1 国外乳腺癌干预措施药物经济学评价现状

3.1.1 欧美及日韩情况介绍目前，欧美地区有很多关注于乳腺癌的大型随机临床试验，试验一般会针对两种或以上干预措施进行疗效与不良反应的比较，并且其中很多试验还会有相当长时间的跟踪随访。然而在亚洲地区，该类试验的数量就很少，主要在日本有进行过少量大型随机临床试验，但是在实验设计方面不如欧美地区成熟，后期随访时间也相对较短。

正由于国外有较多此类大型临床试验的成功进行，方便本国及周边的研究者获取真实可信的一手数据。依托这些大型随机试验的结果数据，欧美不少国家都有基于本国医疗状况，从不同角度进行分析的高质量药物经济学评价，大多为成本-效果分析和成本-效用分析。在亚洲的日本和韩国，也有少量比较系统规范的药物经济学评价文献。现阶段，国外大多数国家的药物经济学评价指南均倡导使用模型法进行药物经济学评价。由于乳腺癌是慢性疾病，所以多运用Markov模型。

3.1.2 国外评价实例Younis[23]等利用PACS 01临床研究的数据，运用Markov模型从加拿大第三方付费者角度对乳腺癌辅助化疗方案氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和环磷酰胺后序贯多西他赛方案（FEC-D）和氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和环磷酰胺方案（FEC100）进行了成本-效用分析，模型分析了患者接受不同治疗方案10年的药物经济学结果；Wolowacz SE等[24]依托于BCIRG 001的试验结果，运用标准健康经济Markov模型从英国国家健康服务提供者的角度对TAC和FAC方案进行了成本-效果分析和成本-效用分析，模型评估了从开始接受辅助化疗至死亡整个过程中淋巴结阳性早期乳腺癌患者的成本和产出；Sang Gyu Lee等[25]也依托于BCIRG 001的试验结果，从韩国国家健康保险和患者相结合的角度运用Markov模型分析了在韩国对于淋巴结阳性乳腺癌患者在初次手术后TAC方案与FAC方案的成本-效用和成本-效果。

3.2 国内乳腺癌干预措施药物经济学评价现状

3.2.1 国内研究方法在我国，有学者[26]对已发表的药物经济学研究文献进行统计，结果显示截至2004年，我国药物经济学研究选用的研究设计方法所占比例分别为前瞻性研究设计（42.5%）、回顾性研究设计（28.5%）、模型法（0.9%）、混合性研究设计（3.7%）。

为了得到最新研究情况，笔者在中国期刊全文数据库（CNKI）中以“药物经济学评价”或“成本-效果/效用分析”、“乳腺癌”为检索词进行检索，经过筛选，共得到符合条件的评价类文献23篇。在阅读摘要以及必要时通读全文后发现，研究设计方面，10篇使用了前瞻性研究，10篇使用了回顾性研究，2篇使用了模型法，1篇使用了混合型研究设计。在仅有的2篇使用模型法的文献中，有1篇仅仅是对1篇国外使用Markov模型进行药物经济学评价的实例所进行的分析研究。由此统计数据来看，在国内药物经济学评价领域，目前模型法研究设计的应用还非常不成熟。

3.2.2 乳腺癌干预措施的药物经济学评价中运用Markov模型的实例Markov模型作为药物经济学的评价模型，于20世纪90年代后期才开始逐渐应用到决策分析和药物经济学评价中[27]。其模拟过程非常适合对慢性疾病的长期评估。目前我国对于乳腺癌化疗用药的药物经济学评价还非常匮乏，运用到模型进行对比分析的就更加稀缺了。能检索到的有：万小敏[28]从中国医疗卫生角度，运用Markov模型，利用国际ACTC试验数据以及某综合三甲医院卫生资源消耗数据，对多柔吡星/环磷酰胺（AC）和多西他赛/环磷酰胺（TC）进行了药物经济学评价，旨在为临床治疗乳腺癌以及政府决策提供参考信息，以选择更具成本-效果的乳腺癌化疗方案；罗霞等[29]对乳腺癌辅助化学治疗化疗方案多西他赛联合多柔吡星及环磷酰胺（TAC）方案与氟尿嘧啶联合多柔吡星及环磷酰胺（FAC）方案进行药物经济学分析，通过Markov模型对接受治疗的患者进行模拟，综合应用试验BCIRG 001的研究结果、其它公开发表的文献和某大型综合性医院的病例资料，评价两种方案的成本效果比。

4 国内外FEC-D与FEC100方案用于乳腺癌化疗的评价现状

专门针对FEC-D与FEC100这两种进行比较的方案，目前只检索到法国进行的大型临床随机试验PACS 01，该实验比较了在淋巴结阳性乳腺癌患者中，使用6周期标准FEC100方案与3周期标准FEC100方案后序贯3周期多西他赛的疗效及不良反应情况。在2006年公布了该实验随访5年的各项临床数据，根据SCI数据库、PubMed数据库等的检索资料，有加拿大、法国和墨西哥三个国家依托此数据根据各自国家的医疗卫生情况为背景进行了成本-效果分析，其中加拿大和墨西哥采取了Markov模型分析法，法国是采取成本-效果分析法计算ICER值。从三个国家的分析结果来看，FEC-D方案相对于FEC100方案是更具有成本效果的。在2012年5月，该实验的8年临床随访数据公布，基于该数据目前还没有国家进行药物经济学评价。

我国乃至整个亚洲地区没有FEC100与FEC-D方案的药物经济学评价研究。经过检索中国知网、万方数据、PubMed等数据库，发现我国目前缺乏这两种方案用于乳腺癌辅助化疗的临床疗效对比研究。

5 启示与展望

从国内外乳腺癌药物经济学评价的现状来看，欧美地区明显领先于亚洲地区，而在亚洲范围内，日韩又领先于我国。正如前文所述，近年来乳腺癌发病率日渐升高，在我国已经成为严重威胁女性健康的疾病之一，所以高质量的乳腺癌干预措施药物经济学评价是非常有必要的，其评价结果可以帮助医生和患者选择更具成本效果的治疗方法。不仅有利于国家的有限卫生资源配置，也有利于患者的身心健康并降低其经济负担。

已经成功进行的关于FEC-D vs.FEC100的药物经济学评价都是在欧美发达国家背景环境下，其研究结果对于尚处于发展中国家的我国是否能够直接套用尚有疑问，所以根据我国实际医疗情况应用模型法进行科学系统的药物经济学评价是十分有必要的。

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R737.9;R956

A

1673-5846(2013)06-0011-04

中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198

薛原，女，在读硕士。研究方向：药物经济学。E-mail：xueyuangirl@163.com。

陈永法，男，博士，副教授。研究方向：国内外药事法规，药物经济学。E-mail：cyf990@163.com。