糖化血红蛋白检测的影响因素及临床意义

于秀娟 欧超伟(广东医学院研究生院，广东 湛江 52400)

1969年，Rahbar在其研究中发现，快速泳动血红蛋白(Hb)实际上与糖化血红蛋白(HbA1c)的结构相同，且在糖尿病(DM)患者中其浓度会增加2～3倍〔1〕。至此，人们确立了DM与HbA1c之间的初步关系。此后，大量临床研究证实，HbA1c可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标，并发现其在DM慢性并发症及冠心病等疾病中同样有着不可忽视的作用。

1 HbA1c概述

在人体血液中，Hb分子上的N-末端缬氨酸以及α链和β链的赖氨酸残基上存在着一些能够和包括葡萄糖在内的糖类进行生化反应的位点，经过持续且不可逆地非酶促蛋白糖基化反应后，生成的产物即为HbA1c。

人体内红细胞的寿命一般为120 d，血液中HbA1c含量在红细胞凋亡前保持相对恒定。所以，作为反映检测前120 d内平均血糖水平的HbA1c，其检测水平与患者的抽血时间、是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关，可作为监测DM患者长期血糖控制水平的良好指标。

2 影响因素

HbA1c作为DM患者长期血糖控制的良好指标，其测定结果的准确性关系着血糖控制水平及DM慢性并发症危险性评估和治疗方案的确定，因此，必须要明确HbA1c水平测定的影响因素，以确保HbA1c能真实反应患者机体平均血糖水平。

2.1 血糖水平 HbA1c为非酶促蛋白糖基化不可逆反应的产物，其寿命与红细胞的寿命一致。正常生理条件下，非酶促糖基化反应产物的生成量与反应物的浓度成正比，但人体内Hb白浓度始终保持相对稳定状态，因此，血液中葡萄糖的浓度是糖基化水平的主要影响因素，此外，还有Hb与葡萄糖接触时间的长短〔2〕。研究证明〔3〕，HbA1c每增加1%，平均血糖水平大约增加2 mmol/L。HbA1c的测定结果取决于患者近2～3个月的血糖水平，近些年来研究〔4〕证实了HbA1c与平均血糖、空腹血糖(FPG)及餐后血糖有着良好的相关性。

2.2 Hb亚型及水平 HbA1c为红细胞中Hb与葡萄糖进行非酶促蛋白糖基化反应的产物，因此，所有能影响血红蛋白质量及数量的因素均能造成HbA1c测定结果的改变。研究显示〔5〕，某些Hb亚型的存在可以干扰一些HbA1c检测方法的准确性，进而影响了HbA1c的检测水平。此外，由于睾酮能够刺激产生红细胞，因此在性腺功能低下的男性患者中，HbA1c测定水平较低〔6〕。

2.3 红细胞寿命 HbA1c寿命与红细胞的寿命一致，因此任何改变循环血中红细胞寿命的因素，如溶血性贫血、再生障碍性贫血、大量失血或输血、慢性疟疾等，均能导致HbA1c测定结果不准确。溶血性贫血时，幼稚红细胞增多而其结合葡萄糖的位点减少〔7〕。活动性出血时，网织红细胞数增加，但平均红细胞寿命缩短，此时测得的HbA1c水平偏低。同样，能够使得红细胞寿命增加的因素如脾切除术后、红细胞清除障碍、网织红细胞生成减少、再生障碍性贫血等，均能增加血液中HbA1c的水平。

2.4 妊娠 HbA1c可作为反映DM患者长期血糖控制的良好指标。但妊娠期妇女血容量增加，导致Hb生理性降低，其HbA1c测定结果要较非妊娠妇女低。因此，HbA1c不能真实反映妊娠期妇女的平均血糖水平〔8〕，但其能否用于妊娠期妇女的血糖控制指标任然存在异议。

2.5 饮食及药物 有研究表明〔9〕维生素C和E能够抑制Hb糖基化，致使测得的HbA1c水平偏低，某些抗感染治疗药物则可通过降低血浆中肿瘤转移因子-α水平、改善胰岛素抵抗，从而降低 HbA1c水平。因此，饮食、药物等因素也可能影响HbA1c的检测结果。

2.6 其他疾病状态 酗酒、肝炎等是导致肝脏疾病的常见原因，这些因素可引起红细胞寿命降低并能干扰红细胞的生成。抗病毒药物利巴韦林的主要副作用便是溶血性贫血。甲亢状态下，患者体内脂质过氧化，也会影响HbA1c的测定结果。人免疫缺陷病毒(HIV)感染时，抗逆转录药物能引起亚临床溶血，患者血HbA1c则会不恰当的表现为较低水平〔10〕。许多疾病及为治疗疾病所使用的药物或多或少会对HbA1c水平造成影响，致使其不能如实反映体内平均血糖水平。若此时仍使用HbA1c水平去评估患者血糖控制水平，则可能引起估计不足〔11〕，应考虑使用传统指标(如FPG、餐后2 h血糖)。

2.7 地域 高海拔地区人群Hb增多，与平原、低海拔地区人群的Hb水平有很大差异，因此，在分析高海拔地区人群的HbA1c检测结果时要注意，实际测得的HbA1c水平并不能如实反映机体平均血糖水平。

2.8 检测方法或操作流程 检测分析HbA1c水平的原理有两种，一种是基于HbA1c和非HbA1c所带电荷不同，另一种是基于HbA1c基团结构不同。当HbA1c存在遗传学异常或生化修饰异常时，HbA1c测定结果会因不同的检测方法而出现不同，且不同检测方法或不同的操作流程测得的HbA1c结果往往存在一定的差异〔12〕，这种差异可能给临床医生判断患者病情及疗效观测等方面产生误导。引起这种差异的原因很多，可能是检验方法学原因，也有可能是检测规程中某个流程或试验步骤等原因。陈同庆等〔13〕对108例患者(DM70例，非 DM38例)全血标本及红细胞标本进行研究，同时对两种标本进行溶血处理，并用酶法检测其HbAlc水平后，发现红细胞标本检测结果高于全血标本。

2.9 社会经济状况与心理状态 研究证明〔14〕，HbA1c的检测水平也会受到患者社会经济状况及心理状态的影响。自我控制能力低、社交能力差、社会支持少的人HbA1c检测结果较高。

2.10 年龄与种族/民族 2007年，Herman等〔15〕对来自不同种族/民族的受试者进行研究，在尽可能排除各种影响HbA1c的因素之后，证实HbA1c测定水平在种族/民族之间仍有差异。然而到目前为止种族或民族对HbA1c影响的机理及意义还不清楚，需要进一步研究探讨。Pani等〔16〕研究显示HbA1c检测水平与年龄成显著正相关，但也有一些研究与此结论不相符。

3 临床意义

HbA1c的测定不仅仅作为DM患者长期血糖控制的良好指标，而且对DM慢性并发症、心血管疾病、视网膜病变、肾损伤、白内障、妊娠糖尿病等疾病的诊断均具有非常重要的意义。

3.1 DM诊断治疗及监测中的应用 DM是一个慢性高血糖状态的疾病，人们一直依赖于FPG和口服葡萄糖耐量实验(OGTT)检测来诊断DM，但由于单次血糖变异率高且检测结果重复性较差，依靠检测FPG来诊断DM会产生较高的误诊率。OGTT是国际公认的DM诊断金标准，但同样也存在血糖变异率高的问题，且其操作繁琐，耗时长，重复性差，很多患者并不能严格遵照医嘱进行试验，较难在临床上广泛推广。因此上述两种方法对于DM的早期诊断效果都不理想。确定一个更为灵敏、特异和简便的诊断方法很有必要。与FPG和OGTT这两个“点”血糖指标相比，反映患者过去2～3个月平均血糖水平的HbA1c更能客观的代表慢性高血糖状态。美国糖尿病协会(ADA)在正式推荐以HbA1c作为DM 的诊断标准之一〔17〕，国内也有研究显示〔18〕，相对于 FPG和 OGTT，HbA1c用以诊断DM具有较高的敏感性和特异性，可以替代FPG。但到目前为止其诊断切点及检测方法尚未统一，且生物变异度较大，HbA1c能否用于诊断DM的筛查是目前国际上讨论的热点问题，用于诊断DM一直存在争议。

作为DM患者血糖监控水平的“金标准”〔19〕，HbA1c可反映测定前2～3个月的平均血糖水平，能够较好的监测DM病情控制程度，根据监测结果，临床医生能制定正确的治疗方案。无论是FPG还是餐后血糖，只是反映某一具体时间的血糖水平，且容易受到进食、糖代谢、药物、情绪等相关因素的影响，不稳定，而HbA1c可以稳定可靠地反映前数周内血糖水平的控制情况，在诊断的同时，也常用于监测患者的治疗和预测长期并发症风险。因此，更适合作为DM的监控指标。

3.2 DM慢性并发症中的应用 DM主要慢性并发症传统上分为:大血管病变，微血管病变，神经病变，其病理生理基础为，随着HbA1c的增多，患者体内2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的反应性降低，导致Hb结合氧的能力增强而不易释放氧，最终引起局部组织细胞的长期缺氧而发生并发症〔20〕。Lloyd-Jones等〔21〕研究发现大血管病变已成为DM患者的首要死因。流行病学研究显示血糖增高与DM血管并发症发生风险的增高显著相关，高血糖是DM患者血管并发症的独立危险因子。作为评定DM血糖监控程度的HbA1c则与DM微血管病变关系密切。早有研究证明HbA1c是视网膜病变发展的主要预测因子，随着HbA1c的升高，视网膜、肾脏、神经等的病变及微量蛋白尿的发生风险也呈现递增的趋势〔22〕，国内研究与此结论一致〔23〕。而降低HbA1c的水平后，DM并发症发生的风险将显著下降〔24〕。因此，维持DM患者体内HbA1c水平平稳恒定，及时良好的控制血糖水平，对延缓DM慢性并发症的发生与发展有重要意义。

3.3 在心脑血管疾病中的应用 遗传与代谢环境是动脉粥样硬化(AS)发生发展的两大因素，而糖代谢异常则是AS的主要独立危险因素〔25〕。作为反映长期高血糖监控水平良好指标的HbA1c，其具有灵敏、特异和稳定的特点，与FPG和随机血糖相比，HbA1c能更好地预测心血管疾病风险，另外，与空腹血糖相比，HbA1c对微血管病变的影响更为显著〔26〕。

有研究表明〔27〕，当HbA1c水平达到5.7% ～6.0%时即可导致大血管病变。Matsumae等〔28〕曾对非DM的血液透析人群进行研究，发现HbA1c与颈-骨动脉脉搏波传导速度(c-fPWV)水平独立相关。另一项对2型DM患者的研究发现，HbA1c水平与动脉管壁僵硬度(臂踝脉搏波速度的测量)呈正相关〔29〕，国内也有研究显示〔30〕，在纠正其他混淆因素后，HbA1c对c-fPWV的作用机制仍独立于其他心血管代谢危险因素，且HbA1c与年龄的交互作用更增加了其对AS的影响。但血糖代谢异常导致动脉僵硬度增加的确切机制尚不完全清楚。周金虎等〔31〕通过各自的研究证实HbA1c是冠状动脉病变的独立危险因素，随着HbA1c水平的升高，冠状动脉病变发生风险随之升高，程度亦随之加重。因此，HbAlc水平可以作为冠心病患者冠状动脉狭窄程度的独立危险因素和评价指标。所以，对早期心肌损伤患者定期检测HbA1c有助于评价微小心肌损伤程度，以进行早期干预，从而减少或延缓冠心病的发生发展。此外，HbA1c在急性脑梗死的诊断中也起着不容忽视的作用，其测定水平可为临床医生鉴别DM与非DM性脑梗死提供依据，并依此采取不同诊疗方案〔32〕。

3.4 在妊娠DM中的应用 妊娠期DM(GDM)是妊娠期最常见的并发症之一，可造成各种类型的母婴并发症，对母婴危害极大。传统上临床常采用FPG、GST和OGTT试验对GDM进行筛查和诊断，但其限制因素较多，并需多次采血测定，对患者极不方便。近年来，国际上逐渐推广使用测定HbA1c的方法对GDM进行诊断和监测〔33〕。但目前对于HbA1c在GDM筛查中的作用仍有争议。祁从辉等〔34〕认为，HbA1c是筛查GDM的一种特异性高的检测方法。而其他学者〔35〕则提出HbA1c仅仅是一个补充诊断，认为OGTT更适合作为GDM的筛查方法。HbA1c能否用于GDM的筛查诊断仍需更多的临床研究。随着研究的不断深人，其临床诊断应用前景将更加广阔。

此外，HbA1c的测定还可为急诊患者补液做参考，医生可依据其测定水平决定患者是否适合滴注葡萄糖。

4 展望

作为DM患者血糖监控水平“金标准”的HbA1c，不仅仅只在此种疾病中起作用，其在DM慢性并发症、冠心病，急性脑梗死等疾病中同样发挥着不容忽视的作用。因此，HbA1c水平的准确测定对临床医生有着重要的参考价值，在测定HbA1c的过程中，必须要明确HbA1c水平测定的影响因素，以确保HbA1c能真实反应患者机体平均血糖水平。HbA1c在多种疾病中的临床价值逐渐得到公认，但在某些方面仍然存在争议，随着科学技术的迅速发展，相信HbA1c在临床中的应用将更加明朗。

1 Rahbar S，Blumenfeld O，Ranney HM.Studies of an unusual hemoglobin in patients with diabetes mellitus〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1969;36(5):834-43.

2 Sacks DB.Carbohydrates.In:Burtis CA，Ashwood ER.Tietz textbook of clinical chemistry〔M〕.3rd ed.Philadelphia:WB Saunders，1999:101-2.

3 Thevarajah M，Nadzimah MN，Chew YY.Interference of hemoglobinA1c(HbA1c)detection using ion-exchange high performance liquid chromatography(HPLC)method by clinically silent hemoglobin variant in University Malta Medical centre(UMMC)-a case report〔J〕.Clin Biochem，2009;42(4/5):430-4.

4 董晓玲，齐学林，高晓梅，等.动态血糖监测糖尿病患者糖化血红蛋白与全天各时段血糖相关性研究〔J〕.西部医学，2012;24(9):1738-9.

5 Roberts WL，Safa-Pour S，De BK，et al.Effects of hemoglobin C and S traits on glycohemoglobin measurements by eleven methods〔J〕.Clin Chem，2005;51(4):776-8.

6 Fukui M，Tanaka M，Hasegawa G，et al.Association between serum bioavailable testosterone concentration and the ratio of glycated albumin to glycated hemoglobin in men with Type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2008;31(3):397-401.

7 Kutter D，Thoma J.Hereditary spherocytosis and other hemolytic anomalies distort diabetic control by glycated hemoglobin〔J〕.Clin Lab，2006;52(9-10):477-81.

8 Radder JK，van Roosmalen J.HbA1c in healthy，pregnant women〔J〕.Neth J Med，2005;63(7):256-9.

9 Jain SK，Rains JL，Croad JL.Effect of chromium niacinate and chromium picolinate supplementation on lipid peroxidation，TNF-alpha，IL-6，CRP，glycated hemoglobin，triglycerides，and cholesterol levels in blood of streptozotocin-treated diabetic rats〔J〕.Free Radic Biol Med，2007;43(8):1124-31.

10 Diop ME，Bastard JP，Meunier N，et al.Inappropriately low glycated hemoglobin values and hemolysis in HIV-infected patients〔J〕.AIDS Res Hum Retroviruses，2006;22(12):1242-7.

11 Abe M，Matsumoto K.Glycated hemoglobin or glycated albumin for assessment of glycemic control in hemodialysis patients with diabetes〔J〕.Nat Clin Pract Nephrol，2008;4(9):482-3.

12 Geistanger A，Arends S，Berding C，et al.Statistical methods for monitoring the relationship between the IFCC Reference measurement procedure for hemoglobin A1c and the designated comparison methods in the United States，Japan，and Sweden〔J〕.Clin Chem，2008;54(8):1379-85.

13 陈同庆，梁 山，周道平，等.红细胞与全血标本糖化血红蛋白检测结果差异及其相关性探讨〔J〕.中国实验诊断学，2012;16(10):1914-5.

14 Feldman PJ，Steptoe A.Psychosocial and socioeconomic factors associated with glycated hemoglobin in nondiabetic middle-aged men and women〔J〕.Health Psychol，2003;22(4):398-405.

15 Herman WH，Ma Y，Uwaifo G，et al.Racial and ethnic differences in hemoglobin A1c among patients with impaired glucose tolerance in the diabetes prevention program〔J〕.Diabetes Care，2007;30(10):2756-8.

16 Pani LN，Korenda L，Meigs JB，et al.Effects of aging on A1c levels in individuals without diabetes〔J〕.Diabetes Care，2008;31(10):1991-6.

17 American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2011〔J〕.Diabetes Care，2011;34(1):S11-61.

18 杭春中，季中泽.糖化血红蛋白对糖尿病的诊断价值分析〔J〕.检验医学与临床，2012;9(20):2543-5.

19 覃彦平.糖化血红蛋白检测及临床应用研究进展〔J〕.白求恩军医学院学报，2011;9(1):48-50.

20 许玲利.糖化血红蛋白检测在2型糖尿病患者的应用与分析〔J〕.中国实用医药，2010;5(24):86-7.

21 Lloyd-Jones D，Adams RJ，Brown TM，et al.Executive summary:heart disease and stroke statistics-2010 update:a report from the American Heart Association〔J〕.Circulation，2010;121(7):948-54.

22 Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemioligy of Diabetes Interventions and Complications Research Group.Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus〔J〕.JAMA，2002;287(19):2563-9.

23 李迎新，赵 禹，高海林.糖化血红蛋白、空腹血糖与糖尿病视网膜病变的关系〔J〕.中外医疗，2012;29:86-7.

24 沈雁红，蒋伟萍.糖化血红蛋白与2型糖尿病患者慢性并发症的相关性研究〔J〕.中国初级卫生保健，2012;26(9):57-9.

25 Rasmussen-Torvik LJ，Li M，Kao WH，et al.Association of a fasting glucose genetic risk score with subclinical atherosclerosis〔J〕.Diabetes，2011;60(1):331-5.

26 Selvin E，Steffes MW，Zhu H，et al.Glycated hemoglobin，Diabetes，and cardiovascular risk in nondiabetic adults〔J〕.N Engl J Med，2010;362(8):800-11.

27 Nakagami T，Tominaga M，Nishimura R，et al.Is the measurement of glycated hemoglobin Alc alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes?Japan National Diabetes Survey〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2007;76(2):251-6.

28 Matsumae T，Abe Y，Murakami G，et al.Effects of glucose metabolism on aortic pulse wave velocity in hemodialysis patients with and without diabetes〔J〕.Hypertens Res，2008;31(17):1365-72.

29 Chen Y，Huang Y，Li X，et al.Association of arterial stiffness with HbA1c in 1，000 type 2 diabetic patients with or without hypertension〔J〕.Endocrine，2009;36(2):262-7.

30 赵 静，梁 军，邹彩艳.非糖尿病者糖化血红蛋白水平对早期动脉粥样硬化的影响〔J〕.中华糖尿病杂志，2012;4(12):728-31.

31 周金虎，颜勤明，颜小丹，等.胰岛素抵抗、糖化血红蛋白及血糖对冠状动脉病变的影响〔J〕.中国医药指南，2012;10(31):19-20.

32 范海宁.糖化血红蛋白测定在急性脑梗死中的应用价值〔J〕.现代检验医学，2009;24(4):134.

33 Guerin A，Nisenbaum R，Ray JG.Use of maternal GHb concentration to estimate the risk of congenital anomalies in the offspring of women with prepregnancy diabetes〔J〕.Diabetes Care，2007;30(7):1920-5.

34 祁从辉，孟祥翠，李 进.糖化血红蛋白检测在筛查妊娠糖尿病中的意义〔J〕.国际检验医学杂志，2011;32(18):2154-5.

35 Yuka M，Takashi S，Hideto K，et al.Diabetes research and clinical practice〔J〕.Diabetes Care，2003;62:47-53.