辅助技术在脑胶质瘤手术中应用进展

于庆江 张金男 徐广军 赵从海 (吉林大学中日联谊医院神经外一科，吉林 长春 130033)

胶质瘤在我国发病率约12/105〔1〕，治疗以手术切除为主要手段。术中辅助技术不断发展与更新给术者提供极大帮助。目前，影像学诊断仍未能精确地做出病理分级，影像学方面难以与脑梗死、脑炎、脑白质病等相鉴别。准确的组织学诊断对指导术中切除范围及术后相关治疗具有重要意义。

1 胶质瘤的流行病学特点

脑胶质瘤占所有原发性神经系统肿瘤的60%，具有发病率高，复发率高，死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点〔2〕。其病因至今尚未完全明确，据多年来流行病学的调查研究及实验与临床观察均表明与以下危险因素有关:家族聚集性及遗传、饮食、吸烟及饮酒、职业暴露和环境致癌物、电磁场、电离辐射、手机、疾病等诸多刺激因素均可引起正常组织或胚胎残留组织受到间变，一方面无限制增殖，另一方面细胞程序性死亡(即凋亡)的减少，从而导致肿瘤的发生发展。

2 辅助技术在脑胶质瘤手术中应用进展现状

2.1 立体定向技术 立体定向技术不但能术前活检取病理，进一步明确诊断。综合判断肿瘤的性质，还可准确设计头皮切口和最小骨窗等手术入路，减少不必要的脑组织暴露。在术中可以较好地识别及标定肿瘤的位置，这与传统显微镜下手术相比较具有极大优势，进而在避开功能区的同时可大限度地切除肿瘤。具体操作如下:在局麻下安装立体定向框架，行CT或磁共振成像(MRI)扫描，选择活检靶点层面，利用“四点一线手算法”确定入颅点〔3〕;或者将影像学资料输入计算机立体定向计划系统，经过系统处理后显示病灶活检靶点，术者可以设计最佳的手术入路和活检轨迹。患者进入手术室，在手术床上摆好体位，常规消毒铺单，在活检入路头皮中心下注射适量局部麻药，待麻醉生效后，应用颅骨钻在钻套保护下钻透颅骨，骨窗大小在1 cm左右为好，刺破硬脑膜后在活检导向器的指引下应用活检钳进入靶点。选择病灶合适部位取组织标本;建立好标签后送病理化验。此技术能够使术者得到明确的病理学诊断，从而指导如何进行手术切除肿瘤，同时也是术后相关治疗的重要依据〔4〕。对于那些通过影像学诊断不明确的颅内病变，立体定向活检术是目前获得颅内病变定性诊断的最佳手段〔5〕。该项技术的优点是在局麻下手术安全性较高，术中操作简单快捷，在一定程度上减轻了患者的痛苦和经济负担，并为下一步的治疗方案制定提供了合理的临床依据〔6〕。但是，因肿瘤组织间有异质性，即在肿瘤的不同部位可能存在细胞类型不同、恶性度各异的肿瘤。因此，所取标本的代表性决定了病理诊断的准确性。由于定位及取材的局限性，所获得的活检标本体积小，不一定能够代表肿瘤的整体性质，从而导致对其恶性度低估的判断。另外术中操作不当容易致颅内出血、感染、肢体瘫痪、失语等并发症。

2.2 术中超声技术 术中超声技术最早于1980年被应用到神经外科手术中，随着科学技术的不断进步，超声的分辨率也越来越高，引起越来越多神经外科医生的重视〔7〕。术中超声以清晰的图像展现给术者，操作简单灵活，操作无创，费用低，术中可以实时定位等优点受到神经外科医生们的青睐，患者全麻生效后，常规开颅，去骨瓣后，先在硬脑膜表面进行扫描，明确肿瘤位置后剪开硬脑膜，依病变的位置，对病灶至少进行任意两个垂直平面的扫描，获得肿瘤的范围、大小和深度等形态学资料。手术全程中可随时进行扫描。了解残余病灶大小，监测切除情况。指导神经外科医生尽量切除病灶。但对其病理分级的判断存在一定困难。随着胶质瘤的病理分级程度的不同，术中超声对肿瘤的真正边界判断也存在差异。低级别胶质瘤的边界多数清晰;高级别胶质瘤的边界多数不清，不易判断肿瘤的真正边界。浸润性生长的肿瘤细胞常常越过 CT或MRI上的肿瘤强化区即血脑屏障破坏区，术中超声虽能显示血脑屏障正常的肿瘤区域，但难以判断肿瘤与水肿脑组织的准确边界〔8〕。术中超声常常因术区冲洗、止血棉片、空气等多种因素均可干扰其图像的质量，不同程度地影响残余病灶的探查;同时还存在空间性、对比性差等缺陷。

2.3 术中荧光显色技术及光动力治疗 术中荧光显色技术是近年来新兴的辅助切除胶质瘤定位技术，应用其特异的性质来标记并辨别肿瘤组织细胞，使手术全切率明显提高，因此具有较大的临床实用价值。

早在1948年和1982年国外两位学者研究发现荧光素钠经静脉注射给药能够通过破坏的血脑屏障进入肿瘤组织中。在白光下被荧光素钠标记的肿瘤组织呈黄色，激发光照射下呈黄绿色。充分证实了荧光素钠可使神经外科医生在术中有效地定位肿瘤组织，具有一定的临床使用价值。后来Kuroiwa等〔9〕研发了一种可根据术者具体需要在普通光和荧光之间相互转换模式的手术显微镜。他们应用自己研发的改良手术显微镜与荧光素钠结合对胶质瘤患者进行术中辅助定位切除治疗，术后相关辅助检查及跟踪对比调查研究发现该项术中辅助技术能够有效提高胶质瘤全切率，能够显著延长患者生存期和提高患者术后生活质量，这也进一步证实了荧光素钠在胶质瘤手术治疗中具有重要的临床意义。应用该项术中辅助技术具体操作方法如下:患者麻醉生效后切开头皮，打开骨窗，剪开硬脑膜后，按患者每公斤体重8 mg的荧光素钠计算，通过静脉注射给药，注射完毕后5 s脑组织表浅动脉就可以显示荧光，接下来为表浅静脉显示荧光，药物入血后约5 min血管内的荧光逐渐消退，约20 min后仅有血脑屏障破坏区显示荧光，荧光持续在4 h左右。术区荧光清晰显示了肿瘤与正常脑组织的界限，有效地帮助术者直视进行胶质瘤的全切，进一步达到临床治疗目的。但是，荧光素钠的作用是通过胶质瘤破坏的血脑屏障进入瘤组织中，而其本身不能与胶质瘤细胞相结合，肿瘤周围非肿瘤组织也可出现荧光，因此特异性不高。另外，荧光素钠注射速度过快或者浓度过高时具有一定的副作用〔10〕。鉴于以上不足，诸多学者不断努力寻找更合适的荧光染色剂，5-氨基酮戊酸(5-ALA)是第二代荧光染色剂，术中可有效地对肿瘤组织进行识别，临床实用价值较高，经过临床观察研究证实对胶质瘤的全切率明显高于普通手术方法，是目前临床上较理想的荧光染色剂。1998年，Stummer等〔11〕利用5-ALA术中辅助技术对10例脑胶质瘤患者手术治疗，通过对肿瘤及瘤周组织取样进行活检，其敏感度及特异度均较高。Stummer等〔12〕通过66例胶质瘤患者此项术中辅助技术术后进行MRI及生存情况来评估证实患者生存期长短与术中残余荧光以及术后MRI残余增强影像，即残余肿瘤组织的多少密切相关。Utsuki等〔13〕进行大量临床观察研究发现5-ALA也存在一定的不足，在肿瘤的中性白细胞浸润、反应性增生以及巨噬细胞浸润等会导致假阳性的出现。这一结果提示此项技术在肿瘤特异性检测方面存在局限性。另外，患者术后需要避光，避免发生光毒性反应。术中使用5-ALA辅助切除胶质瘤需在荧光手术显微镜下才能完成，由于对手术设备有一定的要求。因此，鉴于以上不足在某种程度上也限制了其临床使用及推广。

光动力治疗是利用光敏剂聚集并长时间滞留于术区残留肿瘤细胞的特性，在有氧条件下应用特定波长的激光照射细胞内的光敏剂，使其发生光化学反应，产生单线氧和自由基杀伤肿瘤细胞，从而达到进一步治疗的辅助技术〔14〕。具体方法如下:在手术前给予患者口服激素;并行光敏剂皮试。患者在做手术当天全身避光。按照每公斤体重5 mg血卟啉单甲醚光敏剂静脉滴注给药，3～5 h后以特定波长半导体激光照射肿瘤残腔，每个光斑照射时间为500 s，照射面积不少于1 cm2。术中根据病变部位、手术切除范围和瘤腔、瘤床的形状，选择平切或柱状光纤进行激光照射，照射中尽量避免照光盲区的存在。术者对于显微镜下可疑残留肿瘤组织可适当再增加一次光斑照射。瘤床周围正常脑组织及可见血管用湿脑棉片保护和应用生理盐水间断冲洗，以免引起癫痫和脑血管痉挛。照光结束后，常规关颅。术后患者需全身避光3 d，继续避免室外阳光直接照射半个月〔15〕。国内外学者进行了大量的临床研究，结果证明该项术中辅助技术是一种有效的临床治疗方法〔16〕。但是光动力治疗的缺点是对肿瘤组织穿透力有限。其治疗效果仍有争议〔17〕，长期疗效有待于进一步观察。

2.4 术中导航技术 首先将术前MRI薄扫影像学资料输入导航工作站进行图像重建，并与定位装置传递来的信息进行融合，经过分析处理后，确定探头或病变的精确位置，并在显示屏上实时显示〔18〕;可准确地指导术者设计最佳开颅手术入路，选择最短的手术路径。术者应用导航棒寻找病灶，可有效地躲避邻近的重要解剖结构，同时可观察切除的范围和程度。从而减少或避免对正常脑组织的损伤，最终达到微创目的。在临床使用过程中发现神经导航系统还存在一些因素影响其准确性。如要求MRI扫描层越薄，视野越小，准确度越高。皮肤坐标的移动导致不能精确确定解剖坐标，要求红外线发射和接收系统与参考坐标及探针之间无障碍物和距离适中。随着手术的进行，脑脊液的流失、脑组织的牵拉与水肿、重力作用等因素均可导致脑移位，还有全麻后机械性通气都可影响神经导航的精确性而导致误差〔19〕。

2.5 术中CT、MRI技术 CT和MRI的问世，对神经系统疾病的诊断及术中辅助作用等方面给神经外科医生们带来极大地帮助，并得到迅速发展。由术前影像学诊断逐步发展到术中指导胶质瘤的切除。术中CT导航技术由Robert等〔20〕首先报道，术中CT对脑内肿瘤病灶判断性不佳。术中开颅后脑脊液、脑组织移位影响，其导航的精确性较差，限制了其术中辅助的临床应用。近年来随着科技的快速发展，术中MRI、FMRI及多模态术中导航技术从根本上解决了术中脑移位的问题。是目前脑胶质瘤手术辅助技术的金标准。可以准确地判定肿瘤切除范围，并可以帮助术避开功能区，最大限度地切除肿瘤并保留神经功能。Hosoda等〔21〕报道应用该项术中辅助技术治疗脑胶质瘤，次全切除及全切率可达73.9%。吴劲松等〔22〕临床应用此项术中辅助技术报道可无创性显示肿瘤与功能区的关系，其时间及空间分辨率较高，有助于选择最佳的手术方案或路径。实现术前对功能区的定位，可有效减少功能损伤。扩散加权成像可精确发现脑白质纤维走向并能显示脑白质结构的细微变化，可有效地显示语言、运动、视放射等及其神经束，并通过与预测值对比计算出肿瘤浸润指数，显示肿瘤对周边白质的浸润状况，成为胶质瘤术中辅助定位的新兴技术，使功能神经纤维保留变为可能，在胶质瘤术中应用具有极高的辅助价值〔23〕。磁共振波谱可以检测出肿瘤代谢物浓度的特殊改变，评估神经元和有髓纤维的破坏情况。对胶质瘤患者可提供更多的肿瘤定位信息〔24〕。术中MRI可以达到最大程度切除肿瘤和保护神经功能的双重目的，提高手术疗效，因而具有巨大的发展前景。但是最大障碍是费用高昂，因为它需要更高的磁场强度，这就对与之相匹配的设备和器械提出了更高的要求，同时外科医生在高强磁场强度下长时间工作是否安全也值得探讨。术中MRI设备需要术者使用相应的钛、陶瓷等手术器械，还需与监护、麻醉等设备相兼容，在手术室内安装MRI设备等诸多因素限制了该项技术的使用。

综上所述，临床上逐步实现多种术中辅助技术的联合应用，如神经导航和术中MRI结合应用可进行术中漂移校准，从而实现真正意义上的实时定位导航，术中超声和MRI技术的结合使用不仅可以及时纠正术中脑移位，而且可实时扫描并与术前的资料相结合，容易识别颅内结构，从而指导术者尽量对胶质瘤全切。即使这样，目前术中辅助技术仍达不到真正意义上的指导术者对胶质瘤的全切。

3 展望

神经外科手术技术的快速发展与胶质瘤病人临床治疗效果的提高并不一致，目前国内外使用的手术辅助导航均不同程度存在定位不准确、造影剂对身体组织存在毒性，操作有创、复杂、高昂的费用及并发症较多等缺点。我们希望找到一套能够在手术中准确判断肿瘤组织边界，且可以通过较简单的方式显示给手术者，帮助术者判断肿瘤边界的系统。它需要以下几个优点:①对肿瘤边界判断准确，与病理学依据相符。②无创，无毒副作用并可以手术中随时进行检测，并通过检测不断修正现有的信息。③可以简单明了地提供结果，最好以图像的方式显现给术者。

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