喉乳头状瘤的恶变病因分析

杨会明 郝永波 何孝隆

（山东省莒县人民医院，山东 莒县 276500）

喉乳头状瘤的恶变病因分析

杨会明 郝永波 何孝隆

（山东省莒县人民医院，山东 莒县 276500）

喉乳头状瘤为喉部常见良性肿瘤，但是具有复发、恶变的特点。近年来其恶变具有明显的上升趋势。本文就喉乳头状瘤恶变的病因做一综述，以期为临床工作者提供帮助。

喉乳头状瘤；恶变；人乳头状瘤病毒

喉乳头状瘤为喉部常见良性肿瘤，约占喉部真良性肿瘤的70%。喉乳头状瘤在组织学上属于良性肿瘤，但是具有复发、恶变的特点。近年来其恶变率有明显的上升趋势。国内外文献报道其恶变率多少不一，国内报道多数在20%以上[1]。目前关于喉乳突状瘤恶变的病因尚不明确，本文就近年来的研究报道做一综述如下。

1 人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）

动物实验已明确发现，HPV可引起良性肿瘤恶变。HPV感染在人类良性肿瘤恶变过程中的作用也逐渐被认可[2]。复发性喉乳头状瘤是由HPV引起的一种疾病，最常见的致病亚型为HPV6与HPV11。2004年，Patrik M对9例具有复发性喉乳头状瘤病史的气管癌或喉癌患者进行分析，发现所有的患者皆存在HPV11感染。在青少年喉乳头状瘤患者中，感染HPV11者较HPV6者，发病年龄更小，病程更长，手术次数多，并且术后症状缓解的可能性更小，最重要的是，前者中3位发展为支气管鳞状细胞癌。这些证据表明，HPV11在喉与呼吸道癌的发生过程中发挥重要的作用，尤其在复发性喉乳突状瘤患者中[3]。2007年，Li-Ang Lee[4]对26位喉乳突状瘤的患者进行了长达5年的前瞻性研究，发现1年后其恶变的发生率达23.1%。在发生的癌变的6位患者中，皆存在HPV6或HPV11感染。其中2位患者癌变前后皆存在HPV感染，其余4位仅在癌变后才检测出HPV感染。该实验分析导致恶变的相关因素，发现恶变的发生与发病年龄、性别、吸烟史、饮酒史、喉癌家族史及HPV分型无关，而仅仅与HPV DNA的存在有关。

在鳞状上皮乳头状瘤内曾出现HPV11与HPV 16的混合感染。在结构上表现为乳头状，组织细胞学上却表现出重度鳞状上皮异常增生的组织学特征。应用DNA原位杂交技术，发现HPV11探针均匀分布于核内，病毒正处于复制状态。而HPV16探针呈斑点状分布，说明HPV16 DNA正在进行整合。此报道说明，在同一病变中可能存在HPV亚型的多重感染，HPV DNA单独感染对细胞转化可能不充分[5]。

2 环境因素

呼吸道乳头状瘤患者感染高危型HPV后，即使没有辅助因素存在，在很长一段时间内，罹患发生鳞状细胞癌的危险。低危型HPV（HPV6与HPV11）在辅助因素的协同作用下也可促发癌变[6]。低危型HPV导致恶变的发生率较以往报道增高，环境因素在恶变过程中的作用开始引起学者们的注意[7]。

吸烟可引起呼吸道癌肿，长期吸烟在喉乳头状瘤恶变的病因学中占有较重要位置。烟的化学致癌作用与细胞内芳香烃基化酶活性相关，酶的活性越高发展为喉癌的可能性越大[8]。烟草中含有多种致癌剂，可作用于喉癌发生的各个阶段，选择性诱导G→A，并在细胞中自发性的发生突变。故烟草是增加乳突状瘤恶变的潜在性复合因素[9]。2007年，Yim H发现吸烟可引起人类支气管鳞状上皮细胞内端粒酶的活性增强。端粒酶的活性在吸烟者与非吸烟者之间具有重大差异。端粒酶的活性与年吸烟量有关，尽管吸烟引起端粒酶活化的确切机制尚属未知。端粒酶的活性增强可导致正常支气管上皮细胞的生命周期延长，使细胞罹患恶变的危险，从而导致癌变的发生[10]。

其他引起喉乳头状瘤恶变的环境因素，如放疗、化疗以及饮酒等，仅在个别文献中提及，尚未有详细的报道来阐述。90年代，国外的一些报道发现，非吸烟、未接受过放疗的青少年型乳突状瘤患者也可发生恶变[11]。

3 机体免疫状态

机体免疫状态与喉乳头状瘤恶变具有密切相关性。由妊娠或器官移植引起的慢性免疫抑制，可能在上皮与粘膜HPV相关肿瘤的发生中作为一重要的促发因素发挥作用。HPV6或HPV11通常引起尖锐湿疣、咽喉乳头状瘤，很少引起恶性转化。除了在机体免疫低下或接受过放疗的患者才会发生恶变[12]。在免疫低下的患者，HPV相关病变以及肿瘤的发生率增加。HIV血清反应阳性的患者其HPV感染率升高，且病程进展更快，发展为侵袭性癌的数目更高。HPV DNA的存在、病变范围、恶变的潜能与免疫抑制的程度有关[13]。

4 遗传因素

呼吸道乳头状瘤的发生率具有种族差异，说明不同的个体对HPV感染或乳头状瘤的发生存在遗传易感性或耐受性[14]。目前国内外乳头状瘤的恶变率报道不一，国内的发病率较高。由此可推测，遗传因素在乳头状瘤恶变中可能发挥作用。复发性喉乳头状瘤自发转化为鳞状细胞癌，自发转化可导致HPV表达缺失。复发性喉乳头状瘤恶变与HPV11 DNA整合、P53突变有关[15]。由此可以推测，在喉乳头状瘤恶变过程中，基因突变与HPV感染共存。

综上所述，喉乳头状瘤恶变是是内源性和外源性多种致病因素共同参与的过程。机体免疫功能下降、病毒持续感染或周围环境中物理、化学性致癌因素的长期协同作用，使细胞分化调节失控，最终导致癌症发生。关于喉乳头状瘤的恶性转化机制至今尚不清楚，主要有病毒感染学说、基因突变学说、炎症刺激学说以及内分泌学说。对于喉乳头状瘤的治疗，主要采取手术为主、放化疗为辅、免疫治疗兼顾的方法，在尽量保存喉功能的同时，尽可能取出病变，以防复发与恶变。

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[4] Li-Ang Lee,Ann-Joy Cheng,Tuan-Jen Fang,et al.High incidengce of Malignant Transformantion of Laryngeal Papilloma in Taiwan [J].Laryngoscope,2008,118(1):50-55.

[5] Lin KY,Westra WH,Kashima HK,et al.Coinfection of HPV-11 and HPV-16 in a case of laryngeal squamous papillomas with severe dyplasia[J].Laryngoscope,1997,107(7):942-947.

[6] Moore CE,Wiatrak BJ,McClatchey KD,et al.High-risk human papillomavirus types and squamous cell carcinoma in patients with respiratory papillomas[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1999, 120(5):698-705.

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1671-8194（2013）28-0047-02