药物性肝损伤的研究进展

徐 霜胡金凤楚世峰韩 宁贺文彬陈乃宏*

（1 天然药物活性物质与功能国家重点实验室，新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室，中国医学科学院药物研究所，北京 100050；2 天津中医药大学，天津 300193；3 山西中医学院，山西 太原 030024）

药物性肝损伤的研究进展

徐 霜1,2胡金凤1楚世峰1韩 宁1贺文彬3陈乃宏1*

（1 天然药物活性物质与功能国家重点实验室，新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室，中国医学科学院药物研究所，北京 100050；2 天津中医药大学，天津 300193；3 山西中医学院，山西 太原 030024）

药物性肝损伤（DILI）占总药物不良反应（ADRs）的9.5%，由药物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴发性肝功能衰竭的15%～30%。在我国肝病中，药物性肝损伤的发病率仅次于病毒性肝炎以及脂肪性肝病（酒精性及非酒精性肝损伤），发病率较高，但由于其临床表现特异性不强或较隐匿，常常不易被发现和确诊。本文通过对药物性肝损伤的症状、发病机制及诊断预防等方面进行总结，旨在减少药物性肝损伤的发生、发展，寻找行之有效的诊断、预防及治疗方法。

药物肝损伤；机制；预防

目前，药物性肝损伤（DILI）已成为一个不容忽视的严重的公共卫生问题。药物性肝损伤一般是在药物使用过程中，由于药物或其活性代谢物引起的直接毒性作用、免疫反应或个体耐受性降低所导致的肝脏损伤，药物性肝损伤亦称为药物性肝病。患者在服用适当或建议使用剂量下药物来预防或治疗疾病时，可能引起肝脏生化检测的改变并发生药物性肝损伤[1-2]。发生肝损伤后，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。临床上，个体蓄意服用过量药物产生的药物性肝损伤具有可预测性和剂量依赖毒性。而特异体质性药物性肝损伤具有多种表现形式，从无症状、肝脏生化检测一过性升高、黄疸到严重危及生命的肝功能衰竭及慢性肝脏疾病[3]。本文主要就药物性肝损伤的症状、发病机制及预防方面进行总结，以期更加全面了解药物性肝损伤。

1 药物性肝损伤的分类、症状

根据国际医学科学理事会标准[4]，急性药物性肝损伤根据其临床表现，可分为肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP比值＞5）、胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALP比值＜2）以及混合性药物性肝病（5＞ALT/ALP比值＞2）。慢性药物性肝损伤分为慢性肝实质损伤及慢性胆汁淤积、胆管硬化、血管病变、非肝硬化性门脉高压。

药物性肝损伤的症状差异较大，可表现为肝脏生化检测异常但无明显症状，也可表现为急性肝炎及急性肝功能衰竭等。许多用药个体由于对药物产生适应性或耐受性，连续用药后肝脏检测结果显示异常，但无明显症状出现[5]。也有患者出现非特异性的恶心，呕吐，厌食，及特异性的右上腹痛，皮疹，瘙痒，黄疸，腹水和肝性脑病[6]。

2 药物性肝损伤的发生机制

2.1 直接影响免疫反应

药物或其活性代谢物可能具有直接毒性作用[7]，也可能诱导细胞蛋白产生免疫反应，如通过改变其构象使其成为自身抗原，或通过与蛋白结合诱导其它抗原与之结合，最终导致免疫介导的损伤。药物的直接毒性具有可预测性及剂量依赖性。免疫反应不具有剂量依赖性，发生迅速（通常1～5d），并伴随过敏现象，如发热，皮疹和嗜酸性粒细胞增多[8]。

2.2 坏死

直接毒性反应或免疫介导的损伤造成细胞膜及细胞器的损伤从而造成肝细胞坏死。由于参与药物代谢的酶分布于特有的肝脏区域，如细胞色素P450 2E1主要分布于小叶中心区域，参与对乙酰氨基酚的代谢，而对乙酰氨基酚具有肝损伤作用，因此坏死主要在特有的肝脏区域发生。

2.3 脂肪变性

长期暴露于药物中会导致肝细胞内脂滴的堆积。应用四环素、丙戊酸钠、阿司匹林和核苷类似物可以观察到肝脏小泡性脂肪性变，这是由于药物氧化及其直接毒性造成的。肝脏大泡性脂肪性变与甘油三酯的堆积相关，由于脂蛋白代谢缺陷使细胞膜损伤或增加了脂质转运至肝细胞，最终导致甘油三酯的合成及活化增加。伴随Mallory小体（通常见于酒精性肝病中）的慢性脂肪性变常见于个体暴露于硝苯地平、糖皮质激素及他莫昔芬。磷脂堆积（由于磷脂酶抑制使磷脂堆积于溶酶体）常见于应用硫利达嗪和氯苯那敏。一些药物（如胺碘酮）可引起慢性脂肪性变及磷脂堆积。胺碘酮及他莫昔芬可能导致坏死性炎症或纤维化，最终可能发展为肝硬化[9]。

2.4 胆汁淤积

胆汁淤积患者通常会出现皮肤瘙痒、粪便发白及尿液颜色变深。药物性胆汁淤积的机制尚未被完全阐明，但目前认为与小管转运体的ATP结合盒蛋白功能相关，如BSEP、MDR3及MRP2[10]。损伤发生的原因如下：选择性干扰胆汁的形成及流动（雌激素和环孢素）；药物引起的对胆小管的免疫原型或直接毒性作用；药物引起胆汁分泌抑制并导致毒素堆积。某些情况下，急性肝损伤会有叠加，造成混合型肝炎。另外某些药物造成的胆汁淤积甚至可以在停药后仍然会造成胆管损伤。

2.5 血管、肝血窦病变

药物能够影响血管内皮细胞、肝血窦结构及凝血系统。当小静脉内皮细胞和肝细胞发生急性或慢性损伤时，会发生静脉闭塞病和结节性再生性增生疾病。而血窦支撑结构的损伤会导致紫癜肝、肝窦扩张或肝硬化[9]。

3 药物性肝损伤的发病因素

3.1 年龄：药物性肝损伤在老年人中普遍发生[11]。多药物治疗时，尤其是对于中老年人以及有合并症的人，会增加药物间相互作用的概率。

3.2 性别：女性更易患氟氯西林、甲基多巴及呋喃妥因诱导的胆汁淤积型肝炎，而男性更易患硫唑嘌呤和拉维酸诱导的胆汁淤积型肝炎[12]。

3.3 人种：不同人种对药物性肝损伤的易感性也不同。例如，非裔美国人更易患抗癫痫药物引起的药物性肝损伤，而高加索人种更易患阿巴卡韦及氟氯西林引起的药物性肝损伤。

3.4 胆汁转运：胆盐输出泵与胆汁转运密切相关，在胆盐输出泵相关基因突变的个体中，雌激素性胆汁淤积发生的概率较大[13]。

3.5 慢性酗酒：酗酒会通过诱导酶及其他途径导致毒性损伤。例如酗酒使个体对氨甲喋呤的易感性增加等。

3.6 全身性疾病：特别是氟烷类甲状腺功能亢进症，可能诱发药物性肝损伤[14]。

3.7 解毒作用：对乙酰氨基酚通过葡萄糖醛酸化、硫酸化及与谷胱甘肽共轭完成解毒作用。有证据显示，UDP-葡糖醛酸基转移酶、磺基转移酶及谷胱甘肽-S-转移酶的功能性或基因多态性可能影响对乙酰氨基酚的解毒效率，从而改变药物性肝损伤发生的阈值。

3.8 氧化作用：细胞色素P450（CYP）系统的功能基因的遗传多态性是损伤的重要预测因素。药物性肝损伤的易感性可能由于联合用药诱导或抑制CYP通路而进一步增加。

3.9 免疫应答：免疫反应可能被人白细胞抗原（HLA）的多态性所影响。通过对阿莫西林/克拉霉素联合用药诱导的药物性肝损伤患者观察，发现HLA-DRB1*1501基因表达增加。另外发现HLA的基因多态性与氟氯西林和阿巴布韦引起的药物性肝损伤相关[15]。

4 药物性肝损伤的预防及治疗

由于在药物治疗过程中很难预测患者在什么时点发展成为肝损伤，为了使患者最大限度避免发生药物性肝损伤，合理用药是不可或缺的[16,17]。以下是对于一些药物引起的肝损伤预防及治疗的总结。

4.1 抗结核药物引起的肝损伤

治疗结核病应谨慎小心，以防止严重的药物性肝损伤（如急性肝功能衰竭）的发病率升高。由于抗结核药物引起的肝损伤后果很严重，因此预防至关重要。在治疗结核前，医生应告诫患者不要饮酒。由于应用抗结核药物易引起肝损伤，因此需要临床医生高度警惕肝损伤的发生，密切监测患者肝功能相关指标的变化。当临床医师发现抗结核药物引起肝损伤时，应立即停药。对于一些停药会有生命危险的严重结核病患者，应选用无肝脏毒性的药物治疗，肝功能恢复正常后，在护肝的前提下，再重新选择抗结核联合疗法治疗[18]。

4.2 抗肿瘤药物引起的肝损伤

抗肿瘤药物诱导肝损伤比较严重，可引起肝细胞损伤、变性和坏死，并能够引起胆汁淤积型肝损伤，严重能够诱发肝功能衰竭。因此应重视抗肿瘤药物诱导的肝损伤。异甘草酸镁具有类糖皮质激素作用，通过免疫调节功能健全化疗引起的不良反应。异甘草酸镁能够通过迅速的降低转氨酶水平，减少肝细胞的脂肪性变较好地治疗抗肿瘤药物引起的药物性肝损伤[19-21]。

4.3 抗甲亢药物引起的肝损伤

对于抗甲亢药物引起的肝损伤，预防也起到关键作用。临床医生应随时观察肝功能相关指标的变化。如无明显肝损伤临床症状，可以暂时不停止抗甲亢药物的使用。在治疗甲亢时，应尽量选用对肝脏损害较小的药物。由于目前对于由丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑引起的病毒性肝损伤没有明确报道，因此对于药物的合理性应用尤为重要[22]。

4.4 解热镇痛引起的肝损伤

发现对乙酰氨基酚类解热镇痛药引起药物性肝损伤，应及时停药，同时应用特异性解毒剂N-乙酰半胱氨酸并给予全身支持治疗。N-乙酰半胱氨酸是细胞内还原性谷胱甘肽的前体，能够充当外源性谷胱甘肽，保护肝脏不受损伤[23]。N-乙酰半胱氨酸能够清除活性氧及涡阳亚硝酸盐[24]，扩血管，增加组织摄氧量抑制肿瘤坏死因子等。过量服用对乙酰氨基酚24h造成的肝损伤可通过给予N-乙酰半胱氨酸降低毒性。

中药引起的肝损伤：由中药引起的药物性肝损伤大多数可逆，因此注意用药量，正确认识中药药性，避免滥用中药药物，密切监测肝功能相关指标，发现损伤后立即停药，积极进行护肝治疗，注意合理饮食及休息，即可使肝功能恢复正常并痊愈[25]。

4 结 语

药物性肝损伤是一种比较普遍的药源性疾病，而其病理过程复杂，且没有被完全阐明。药物性肝损伤因散发，很难观察到大量重复的结果，其遗传相关因素的研究难度较大，因此临床上诊断药物性肝损伤具有一定的难度。目前，由于我国结核、肿瘤等疾病的高发，因此抗结核、抗肿瘤药物被广泛应用。另外我国药物滥用的现象普遍存在，人们忽视中药引起的药物性肝损伤，这些均使药物性肝损伤的发生概率增加。针对这些问题，应了解药物避免应用或从小剂量开始应用具有肝损伤的药物，密切监测功能的的肝脏毒性，尽量变化。重视中草药引起的肝损伤。避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素，如发现药物性肝损伤发生，应立即停药，注意休息，补充利于肝细胞修复和再生的物质。采用解毒治疗、抗炎保肝治疗，对严重者采取肝功能衰竭治疗。

目前，我国临床上对药物性肝病诊断的基本条件包括有药物的暴露史、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。参考条件包括有肝外系统表现、嗜酸性粒细胞增多（＞6%）、相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验等免疫学检查阳性、有药物性肝病的组织学改变。我们通过病原体的识别、结合药物性肝损伤的模型及对过去病例的总结等手段，希望研究出个体化给药治疗方案。我们相信在不久的将来能够降低药物性肝损伤的发病率并找到更加行之有效的预防、诊断及治疗方法。

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