硫酸钡制剂在消化道造影中的不良反应及并发症研究进展

唐兴华，李 琼，曾婉婷，刘世喜

随着X线成像技术的出现，科学家们从19世纪初就开始寻找各种造影剂以增强人体内部结构的显影对比，发现口服钡混悬剂、铋剂、铁剂、铅剂及锶剂等有助于消化道的显影。然而，随着对这些造影剂药理学及毒理学的进一步研究，发现其中大部分造影剂对机体有高毒性而被弃用。与上述造影剂相比，硫酸钡制剂刺激性小、显影清晰、用法简单、价格低廉，目前仍被广泛应用。尽管硫酸钡制剂在消化道造影中常规使用相对安全，但部分患者仍可发生轻到重度的不良反应及并发症，甚至死亡［1－3］;而很多医师对造影剂的不良反应及并发症认识不足［4］。因此，本文就硫酸钡制剂在消化道造影中的不良反应及并发症的研究进展进行综述，讨论其发生原因及防治措施，以引起更多重视。

1 硫酸钡的化学结构及性质

硫酸钡的化学式为BaSO4，相对分子量为233.4，相对比重为4.5，化学性质稳定，其晶体具有很高的晶格能，因此不溶于水，理论上无毒性。硫酸钡外观呈白色粉末状，颗粒直径为0.1～5.0 μm，多数为0.5～2.0 μm，遇水可形成混悬液。纯硫酸钡混悬液容易凝聚成絮状，不利于消化道显影。钡 (Ba)是重金属元素，属于碱土金属，具有高毒性，原子量很高，为56，因此相对于机体的软组织而言，其更不容易透过X射线。硫酸钡颗粒在黏膜完整的肠道中不被吸收。虽然钡离子有毒，但混悬剂中只有极少量的钡离子被肠道吸收，因而目前普遍认为其对机体的危害没有实际意义。

2 硫酸钡制剂的性能

硫酸钡造影剂通常是加入了添加剂的制剂，包括口服剂和灌肠剂，剂型包括片剂、粉剂、糊剂及混悬剂。由于消化道不同部位的黏膜组织不同，为达到最理想的造影效果，对硫酸钡制剂的稳定性、密度、黏滞度及所含化学成分 (主要指添加剂)的要求也有所不同。在一定条件下，硫酸钡颗粒越小，其悬浮稳定性越好;但由于悬浮稳定性还受液体中颗粒密度的影响，当硫酸钡颗粒密度达到一定程度后，越小的颗粒表面接触点越多，反而容易结块。硫酸钡颗粒浓度直接影响悬浮液的黏滞度，而黏滞度又决定了悬浮液流经管腔的速率和在黏膜涂层形成的厚度。临床上应根据造影部位的需要，制成不同浓度的硫酸钡混悬液［5］。为增强硫酸钡混悬液的造影效果，并改善口感、延长保质期等，目前至少有90种添加剂用于硫酸钡造影剂中［6］，包括促悬浮剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、抗菌药等。由于产权的原因，生产商通常会将硫酸钡制剂中部分添加剂的类型和比例保密。尽管大多数添加剂是无害的，但某些成分可能会对机体造成影响，包括引起机体过敏反应、消化道出血 (如抗絮凝剂枸橼酸钠)等。

3 硫酸钡制剂的不良反应及并发症

硫酸钡制剂消化道造影的不良反应和并发症发生率低，多数患者症状轻微并有自限性，如轻度便秘、腹泻、腹痛等，无需处理，数日后会自行缓解。但对于下列并发症，应给予足够的重视。

3.1 过敏样反应 过敏样反应是由机体对外源性物质引起的严重的、可危及生命的不良反应，包括广义的和狭义的两种概念。广义者包括IgE介导的或非IgE介导的过敏性休克、无过敏原参与而临床表现类似过敏性休克的反应;狭义者仅指无过敏原参与的反应类型。硫酸钡制剂引起的过敏样反应发生率很低，约为1∶250万，在特应性个体如变应性皮炎、变应性鼻炎、哮喘等患者发生概率可能增加，有造影剂过敏史者风险更高。目前过敏样反应的确切发生机制还不清楚。肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞及包括组胺、5－羟色胺、血小板活化因子、白介素、补体等在内的生物活性介质在过敏样反应的发生中有重要作用［7－8］，可导致下列任何一种过敏样高反应性症状:皮肤水肿、荨麻疹、发热或烧灼感以及呼吸困难，更严重者可出现喉部及其他部位黏膜水肿、血压骤降、毛细血管扩张且通透性增高、心肌缺血、心律失常、支气管痉挛甚至器官功能衰竭而死亡［9］。过敏样反应可由钡或其制剂中的添加剂引起，也可由硫酸钡制剂给药时使用到的一些材料，如乳胶管、球囊、手套、直肠润滑剂等引起。

3.2 硫酸钡中毒 硫酸钡是性质稳定且不溶于水的化合物，在正常的消化道不被吸收，也不被机体代谢。尽管如此，悬浮液中一些极细的硫酸钡颗粒 (如粒径0.1 μm)可以游离出钡离子，这些游离的重金属离子可溶于水，且可经消化道吸收。有研究显示，在消化道硫酸钡制剂造影检查4 h及8 h后在被检者血浆和尿液中均可检测到有统计学差异的钡含量［10］;这些钡大部分在几天内经尿液和粪便排出，残留的钡沉积在骨骼和结缔组织中。低剂量的钡对人体的短期影响包括引起呼吸困难、血压升高、心脏和神经性疾病、脑炎及引流至重要器官［11］。当患者存在肠梗阻时，肠道环境改变、黏膜屏障受损，滞留于消化道中的钡离子可被大量吸收，引起急性中毒，甚至死亡［12］;但钡在人体中长期存在对健康的影响目前尚不明确。

3.3 硫酸钡肉芽 消化道硫酸钡肉芽是比较罕见的并发症，其发生率目前尚不清楚，结直肠硫酸钡肉芽的报道较多，亦有报道发生于上消化道者［13］。硫酸钡肉芽的发生机制与黏膜组织的完整性有关［14］，消化道黏膜组织的完整性可因潜在感染或已有病变而受损，也可在肠道造影给予硫酸钡制剂的过程中因操作过于用力甚至粗暴而造成医源性损伤。硫酸钡颗粒可经损伤处沉积至消化道管壁，停留于黏膜和黏膜下组织，进而形成肉芽组织。根据沉积的硫酸钡制剂量的不同，肉芽病变可在2个月内完全愈合而不被发现，也可能引起一些非特异性症状，如吞咽梗阻、腹痛、便血、贫血、消瘦等，需注意与消化道肿瘤相鉴别［13－14］;这些病变可能进一步发展为瘘管、结节或溃疡等，需及时处理。

3.4 硫酸钡粪石嵌顿 结肠的主要功能是吸收水分，因此消化道造影后残留于结肠中的硫酸钡混悬液因水分被吸收而形成坚硬的硫酸钡粪石，进而造成嵌顿，是下消化道造影的罕见并发症，但在上消化道几乎不发生，多发生于老年患者及慢性或药物性便秘患者［15］。硫酸钡粪石可在数月甚至数年内都不产生任何症状，也可在数日至数月内引起肠梗阻甚至肠穿孔［16－18］。消化道造影数周至数月后发生硫酸钡粪石嵌顿者，因其症状无特异性而容易被误诊为胃炎、肠激惹、阑尾炎或肠梗阻［19－20］。由于这种情况多发生于老年患者，尤其是伴便秘者，患者可能因记忆力下降而忘记数周或数月前的肠道造影(尤其是钡餐检查)史［20］，需临床医师反复仔细询问患者病史，以免误诊。

3.5 硫酸钡制剂漏出 硫酸钡制剂漏出至浆膜腔是很罕见但可危及患者生命的并发症，多发生于下消化道造影，在老年患者中病死率高达75%［21］。硫酸钡制剂造影检查造成的医源性结肠穿孔发生率低于0.05%，造影后再行诊断性内镜检查，结肠穿孔发生率上升至1%，若内镜检查伴治疗性操作，则穿孔发生率进一步增加［21］。长期接受皮质激素治疗、消化道本身有病变、管腔弹性下降患者消化道硫酸钡制剂造影检查并发穿孔的风险也增加。硫酸钡制剂经肠腔裂伤部漏至腹腔或停留于肠腔外软组织中，而整个造影检查过程中不易发现这些漏出，部分患者可以在数月甚至数年内没有任何症状，因此，及时的补救措施也可能被延误。漏出的硫酸钡制剂越多，并发症的严重程度越重。如果粪便中的细菌随硫酸钡制剂一起漏出，则患者可发生感染而危及生命。硫酸钡制剂也可经食管穿孔漏至纵隔，或经瘘管进入胸膜腔［22］。因此，怀疑食管穿孔者不能选用硫酸钡制剂造影。漏出的硫酸钡制剂不能被机体吸收，吞噬系统吞噬过程极其缓慢，必须通过外科手术进行清除［23］。由于硫酸钡制剂漏出而未能及时诊断或处理造成的并发症更为常见，主要包括由于严重的浆膜腔粘连而造成的肠梗阻、瘘管形成、脓肿或硫酸钡肉芽等［24］。

3.6 硫酸钡制剂漏入静脉 硫酸钡制剂漏入静脉进入全身循环虽然很罕见，但却是严重的并发症，病死率约为55%，60岁以上患者病死率更高［21］。造成硫酸钡制剂漏入静脉的原因有:操作不当 (如导管头的位置放置不当或肠腔内压力过高)、患者有肠梗阻、肠壁变薄、弹性变差、炎症性肠病等疾病［12］。硫酸钡制剂从不同部位漏入静脉可造成不同区域的钡栓塞，如从高位直肠和结肠漏入静脉可造成门脉系统栓塞，低位直肠和阴道漏入静脉可经髂内静脉回流引起肺栓塞。门脉系统栓塞的病死率 (25%)较硫酸钡制剂进入全身循环引起栓塞者 (60%)要低得多［25］。

3.7 其他并发症 包括误吸、高血容量、细菌污染、药物干扰及诊断干扰。硫酸钡制剂误吸多发生于婴幼儿、老年患者、镇静患者、虚弱患者、食管梗阻患者、呼吸障碍患者、眩晕患者、意识障碍患者及运动神经元功能障碍患者［21，26］。硫酸钡制剂刺激性小，少量误吸通常几天内就可被清除，大量误吸则会影响肺功能，引起急性肺炎甚至死亡［21，27－28］。硫酸钡制剂在肺的长期停留会干扰胸部的影像学检查，还可引起肺纤维化、肺间质组织中结节性肉芽肿形成等。高血容量是由于下消化道硫酸钡制剂造影过程中结肠吸收过多水分所致，短时间内血容量大量增加可引起肺水肿、休克甚至死亡。细菌污染是由于在储存、准备和使用造影剂时未使用灭菌水及无菌器具所致。药物干扰发生于患者在行硫酸钡制剂造影检查并同时口服某些药物时，硫酸钡混悬液是不稳定的吸附复合物，可在不共价结合的条件下吸附其他物质，如含镁和钾成分的药物等。诊断干扰主要发生在硫酸钡制剂停留于消化道或其他软组织时，残留的硫酸钡制剂可以降低CT成像、核素扫描的质量。

硫酸钡制剂长期沉积于体内是否可导致肿瘤尚不清楚，有1例无烟酒嗜好的老年男性误吸硫酸钡制剂后反复发生肺炎，4年后因肺癌死亡的报道［29］，但其肺癌与肺部硫酸钡制剂沉积的关系尚需进一步研究。

4 预防及处理

临床上实施硫酸钡制剂造影检查前应根据患者的年龄、一般情况、合并疾病、合并用药情况等进行综合评估，对特应性个体行造影检查时应谨慎，有造影剂过敏史的患者应尽量避免使用造影剂，如必须行造影检查，可提前0.5 h使用抗过敏药物。针对伴有吞咽障碍而需行消化道硫酸钡制剂造影检查的患者，医师要进行详细指导，使其良好配合［30］。造影检查过程中一旦发现患者出现异常反应，应迅速评估患者的生命体征并持续或动态监测，同时结合其他重要症状和体征判断不良反应的类型并迅速采取正确有效的治疗措施。急救药品和设备随时备好并置于造影检查室内，确保在紧急情况下可立即取用。凡行硫酸钡制剂消化道造影检查者，尤其是老年及便秘患者，检查结束后均应给予缓泻剂以促使硫酸钡制剂排空，避免形成硫酸钡粪石而引起嵌顿或梗阻。对于长期服用糖皮质激素者，行硫酸钡制剂消化道造影检查时应谨慎，为避免损伤肠黏膜甚至造成肠穿孔，操作者应熟悉肠道生理弯曲，轻柔操作，注入钡、气的速度宜缓慢，控制注入量及肠腔扩张程度［21］。硫酸钡制剂漏入腹腔必须行急诊手术予以清除。对于高度怀疑食管有异物梗阻的儿童患者，应将硫酸钡制剂消化道造影检查视为禁忌［21］，以免引起硫酸钡制剂误吸，必要时采用水溶性造影剂代替硫酸钡制剂;若发现硫酸钡制剂误吸则应尽快行体位引流，早期行支气管镜下吸引以清除误吸的硫酸钡制剂有利于缓解低氧血症［28］;对硫酸钡制剂误吸导致的肺炎应预防性使用抗菌药物［31］。

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