国家基本药物麦角新碱注射液停产的原因及思考

李哲媛，任杰红

(云南省食品药品检验所，云南 昆明 650011)

麦角浸出物用于妇科产后出血的治疗早就有记载，而对麦角的科学研究始于上世纪初。1918年Stoll从麦角提取物中分离出第1个纯麦角碱(麦角胺)，1935年Dudley等又发现了第2个具生物活性的麦角碱，即麦角新碱[1]，日本山德士公司于1938年研制成功并开发上市。麦角新碱注射液作为妇产科用药自1998年起就被列入国家基本药物目录，是历史上最早使用也是临床常用的子宫收缩药，其适应证主要是产后或流产后预防和治疗因子宫收缩无力或缩复不良所致子宫出血[2]。2011年该品种被列为国家药品评价抽验品种(国食药监稽[2011]21号文)[3]，国家食品药品监督管理局在全国组织历时4个月的抽样工作，抽样区域涉及到了全国所有省份，包括省级、市级和县级等不同级别的药品经营单位和医疗机构，还包括相关的药品生产企业，但未能抽取到该样品。笔者通过与麦角新碱的生产企业、研究机构和使用单位等进行了沟通和调研，综合国内外研究使用的最新情况，对该品种进行了全面评价，剖析其停产原因并提出了相关建议。

1 概况

1．1 临床评价

麦角新碱主要用于治疗产后出血，根据2007年第35版《马丁代尔药物大典》(Martindale:TheCompleteDrugReference)第1844页的记载，该品种虽然存在热稳定性差、需要冷藏保存、有一定的不良反应、不适用于高血压和冠心病等不足，但仍是目前治疗产后出血的一线药物。麦角新碱主要的作用是使子宫产生强烈收缩，与缩宫素引起子宫生理性、节律性的收缩相反，大剂量引起的子宫收缩呈持续性，且作用的持续时间比缩宫素更长，因此常用于分娩中第三产程的有效处置和预防或治疗产后出血以及因子宫收缩迟缓引起的出血。

1．2 基本药物收录情况

从1998年我国第一批国家基本药物目录，到目前执行的2012年版国家基本药物目录，麦角新碱一直作为妇产科用药被收录。世界卫生组织将麦角新碱列入世界卫生组织基本药物标准清单，从1977年第1版到2011年第17版均被收载，且一直列为核心清单药物，定义为有最佳证据显示其安全性和有效性，是根据国际药物价格信息来源以最低价格能够广泛获得的药物。

1．3 质量标准

《中国药典》自1963年版开始收载该品种，目前原料药和注射液的现行标准为2010年版《中国药典(二部)》[3]。英美日等国外药典均收载有该品种，除麦角新碱注射液外，日本药典还收载有片剂，英国药典收载有片剂和注射液的复方制剂。

2 生产现状

2．1 批文情况

根据国家食品药品监督管理局2011年的基础数据库查询结果，国内共有9家企业取得了马来酸麦角新碱注射液的生产批文及14个批准文号，河北新张药股份有限公司为国内唯一的麦角新碱原料药生产企业，上海禾丰制药有限公司为注射液的主要生产企业。

2．2 原料生产情况

麦角新碱在国内的研发始于20世纪60年代，由当时的河北张家口制药厂(目前已改制为河北新张药股份有限公司)与中国医学科学院药物研究所合作，利用坝上碱草提取麦角新碱，采用表面发酵法试验投产[4]。1963年该品种工艺试验完成，产品正式研制成功，经河北省药品检验所检验后符合1963年版《中国药典》的规定，同年10月河北省卫生厅颁发批准文号，同意生产马来酸麦角新碱原料药，同时可取代部分进口。该品种于1965年正式投产，之后随着生产设备不断增加，生产工艺持续改进，麦角的生产由表面发酵改为液体深层发酵，麦角新碱的产量逐年增加，产品质量不断提高。

马来酸麦角新碱原料药的研制成功，成功填补了当时国家医药生产的一项空白，一直在国内畅销不衰，而且出口英国、德国和瑞士等国家，得到了国际市场的认可。1978年该产品荣获全国科学大会奖，1979年先后荣获河北省和张家口市优秀产品奖，1981年被国家医药管理局评为优质产品。

20世纪80年代以后，全球青霉素技术领先的荷兰帝斯曼集团开始与国内原料生产企业合作，引进了青霉素进行发酵，并在张家口制药厂大量生产上市，创造了非常良好的经济效益，之后青霉素逐渐代替了该品种的生产，1985年马来酸麦角新碱原料药正式停产。

2．3 注射液生产情况

马来酸麦角新碱注射液在国内的主要生产企业为上海禾丰制药有限公司。该公司是一家具有近70年历史的制药企业，20世纪50年代就以中国首家专业生产抢救系列用药闻名全国，被称为中国优质高效急救普药生产基地。禾丰制药自20世纪60年代以来开始生产麦角新碱注射液，占有国内市场最大份额，张家口制药厂于1985年停产原料后，禾丰制药主要依靠进口原料药组织生产。

麦角新碱是合成致幻剂麦角酸二乙基酰胺(lysergids，LSD)的主要原料，被《联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》(1988年12月19日通过)列为需要严格管制的易制毒化学品。1999年12月，我国外经贸部正式发布了《易制毒化学品进出口管理规定》，对麦角新碱的进口和出口环节进行专项管理;2000年11月，国家经贸委、公安部、国家工商行政管理局联合发出《关于加强易制毒化学品生产经营管理的通知》，包括麦角新碱在内的8种易制毒化学品实行严格管理，生产、经营企业必须到公安机关办理备案登记和购用证明;2002年3月，外经贸部、公安部又联合下发了《易制毒化学品进出口国际核查管理规定》，明确国家对麻黄素等14种易制毒化学品，在进出口管理过程中实际国际核查;2005年国务院颁布《易制毒化学品管理条例》(2005年8月17日);2010年卫生部颁布《药品类易制毒化学品管理办法》，对麦角新碱等易制毒化学品的生产、运输、经营和使用进行全面管制。

随着易制毒品管理法规不断从严，原料药的进口和审批非常困难，而且麦角新碱注射液为抢救药，市场需求有限，2001年后禾丰制药已无法采购到进口原料。随着原有库存原料被消耗完毕，该品种于2003年正式停产，至此国内临床市场上马来酸麦角新碱注射液的供应彻底中断。

2．4 其他企业生产情况

拥有马来酸麦角新碱注射液批准文号的其余企业，经发函调查，因为无法采购原料、市场定价过低等原因，该品种均已停产超过10年。

3 停产原因

3．1 原料短缺

麦角新碱注射液在国内市场停产断货的主要原因是无法采购到原料，直接造成制剂生产企业“无米下锅”。国内唯一拥有原料批文的企业河北新张药股份有限公司已停产麦角新碱多年，恢复生产目前虽已提上日程，但短期内难以恢复正常供应;如果利用进口原料，因麦角新碱被联合国列入易制毒管制药品，必须执行《易制毒化学品进出口管理规定》，需要商务部、公安部、国家食品药品监管总局等行政部门共同批准，截至目前，无任何一家国外生产厂商在我国办理正式注册进口，进口原料药也无法采购。

3．2 产品市场需求有限、价格低廉

没有原料是制剂停产的主要原因，而造成原料没有供应的根本原因则是价格因素。麦角新碱是妇产科的抢救用药，用于产后出血治疗，市场需求有限，价格低廉，又是易制毒化学品，生产经营和进出口均被严格管制且手续烦琐，因此国内原料企业不愿意生产，国外原料企业也未办理注册进口。

3．3 临床替代品种冲击

因长期无麦角新碱使用，国内目前临床治疗中普遍使用进口的前列腺类制剂卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)进行替代。欣母沛是治疗产后出血的二线药物，医疗机构在赢利的目的和压力下，通常愿意首选定价昂贵的进口药，对于低价基本药物的使用消极，这对国内产品也形成了较大冲击。

3．4 企业恢复生产存在困难

河北新张药股份有限公司已于2009年被四川方向药业有限责任公司全资收购，为恢复该品种的生产，该公司与国内麦角新碱主要研究者取得联系。首先对封存多年的菌种进行复活和扶壮，然后进一步完成后续工作，促进该原料的全面生产，但此项工作由于过程复杂，技术要求高，所以研究进展缓慢。同时，上海禾丰制药有限公司作为国内急救普药生产的主要企业，多年来一直被原料困扰，为恢复麦角新碱注射液的生产，禾丰制药除与河北新张药股份有限公司沟通外，还先后在2001年、2006年和2009年多次向国家有关部门申请，希望能进口少量原料药以组织生产，但均因程序问题，多次申请未果。

4 建议

4．1 麦角新碱是符合我国国情的基本药物

产后出血仍然是产科主要且严重的并发症之一，也是孕产妇死亡的主要原因，药物治疗主要使用催产类药物收缩子宫，目前临床替代治疗主要使用缩宫素和前列腺类制剂。缩宫素与麦角新碱的适应证和用法各有不同，二者不能相互替代。前列腺类制剂主要用于传统子宫收缩药物不能控制的产后出血，为二线药物。同时从价格综合考虑，前列腺素类制剂治疗成本较昂贵，临床目前使用最多最普遍的替代热点药物欣母沛为进口药品，单次治疗成本高达588元，不符合基本卫生医疗保健的要求。安全有效、价格合理的基本药物马来酸麦角新碱注射液的恢复生产，符合我国国情，并能惠及广大基层消费者。

4．2 建立协调机制，恢复生产

对于妇产科抢救用药的基本药物麦角新碱，医药相关管理部门应建立协调机制，确保恢复供应。建议召集药学和医学专家，对其生产、经营、使用等进行综合评估，分析研究并采取相应的措施，例如，利用特殊通道加速审批，缩短原料的进口审批程序和周期，迅速解决国内原料短期无法供应的情况;指定企业定点生产，对麦角新碱的原料和制剂企业在审批上给予关注，并合理定价，使相关企业能顺利恢复生产。

[1]何惠霞，朱 平，岳得超．麦角碱的类型、药理活性临床应用[J]．中国药学杂志，1992，27(4):198-201．

[2]高金玲．产后出血的药物缩宫素与麦角新碱疗效评价[J]．中外医疗，2009(22):81．

[3]国家药典委员会．中华人民共和国药典(二部)[M]．北京:中国医药科技出版社，2010:44-45．

[4]方起程．分离麦角新碱的新方法[J]．药学学报，1963，10(12):712-719．