制剂室生产过程偏差分析及管理建议

武晓琼，李连新

(中国人民解放军北京军区总医院药剂科，北京 100700)

药品是特殊商品，其活性成分及剂量的要求非常严格，细小的偏差可能引起严重的后果，制剂生产单位必须正确地认知偏差、对待偏差，以持续发展的视角来管理偏差。在药品生产过程中注重偏差的识别，而不是掩饰偏差的形成。如果对偏差控制不利或者没有控制，如果走向极端，“齐二药”“欣弗”等事件会在此重演。因此，制剂生产单位重视和实施偏差管理是非常迫切的。

1 制剂生产偏差管理存在的问题

1．1 对偏差管理认识不足

我国药监部门对制剂生产偏差管理缺乏实施和检查的经验，不少制剂单位对偏差管理有一定的畏难情绪，害怕暴露偏差即表明操作行为的不规范，因而对偏差视而不见甚至极力掩饰。大部分制剂生产单位不愿意暴露在偏差管理方面存在的欠缺，具体表现为在各种记录中故意删除出现偏差的数据，体现在现场检查中生产记录中均为“零偏差”，生产记录或检验记录中通常为“合格”或“符合规定”。主要是因为我国药品生产质量管理规范(GMP)实施时间比较短，对这方面没有明确的要求，工作重点以硬件设施设备规范检查为主，没有认识到偏差管理对GMP实施的重要性，认证工作重点设置滞后和GMP发展较晚都制约了制剂单位对偏差管理的认识。

1．2 偏差管理培训不到位

从GMP认证现场检查情况可以看出[1]，制剂生产单位在员工培训方面存在缺陷，尽管在现场检查中提供了大量的培训方案和培训记录甚至是培训考卷，但与之相悖的却是岗位员工不清楚本岗位职责，不知道出现了偏差后向谁汇报或如何处理。这足以证明文件规定和实际操作严重脱节，形成了规程、实际运行“两层皮”现象。没有明确参与的质量管理理念、有效的偏差处理系统，以及没有偏差管理职责，是造成偏差管理培训不到位的主要原因。

1．3 偏差管理程序制订不合理

通过GMP认证的制剂生产单位均建立了相应的管理文件，基本规定了偏差管理的内容及出现偏差时的上报程序，但文件规定有可操作性不强，程序制订得略显宽泛，说明偏差管理意识不够。实际操作过程中便暴露了其固有的“重外表、轻内在，重形式、轻效果”的弊端。偏差处理流程的完整性决定了偏差，能否在第一时间被发现并得以彻底的调查和有效的管理，因此明确的偏差管理程序是整个偏差管理的基础内容。

1．4 纠正预防措施不全面

部分制剂单位能够按照既定的文件要求对出现的偏差进行处理，但偏差处理记录中体现出偏差处理得并不彻底，对于影响药品生产工艺的关键偏差未经客观、科学的验证，一带而过。例如，在制剂单位现场检查过程中，检查员现场发现某药品生产企业洁净区存放着同一批号共5桶某中间产品，其中1桶已经明显发生了细菌污染情况。制剂单位说明已经对该情况进行了调查;而经查询相关调查记录，制剂单位仅针对染菌的1桶中间产品进行偏差调查，并未对同批次其他药液是否染菌及染菌原因进行周密的调查处理。纠正预防措施的实施要点在于消除潜在的不合格风险，避免同类偏差的重复发生，多数制剂单位能够做到纠正措施，对已经出现的偏差情况，进行分析并整改，但忽视了预防措施的实施，没有真正地消除再次出现偏差的隐患，往往导致同类偏差重复出现，耗费了大量的管理资源。

2 对制剂生产单位偏差管理的建议

2．1 提高偏差管理认识[2]

经过多年的制剂验收结果体现，制剂单位厂房设施的维护不到位、主要设备的维护保养不及时，以及随着生产时间的累积，生产过程对标准规程的漂移均是不可避免的。尤其是非生产工艺(设施设备)偏差潜移默化地促使药品质量发生变异的概率不断上升，处理制剂生产单位偏差，应清醒地意识到GMP理念体现了对用户的最大责任，并非体现在制剂单位的单纯效益上。因此产品质量的优劣不仅仅取决于生产工艺的成熟、生产设备的先进、生产环境的理想，更重要的是管理者应从思想意识上重视药品生产过程中对微小或重大质量波动的严格管理，转变原有“重认证、轻管理”的思想，树立科学、持续改进的管理理念。

2．2 加强偏差管理培训

培训能提高员工对偏差管理的认识，从而提高生产效率和偏差管理效果。制剂生产单位在质量管理、生产管理以及质量职责等方面均对偏差处理进行明确的要求，岗位职责是确保工作有序开展的重要前提，同时也是单位管理规范化的重要内容。在偏差职责管理中，特别要注意单元与单元之间偏差职责规定的衔接，避免形成“职责孤岛”。不断加强质量意识教育，树立“质量第一”的牢固思想，确立全员参与质量管理理念，提高员工的技术能力和科研积极性;通过偏差的基础知识教育，加强偏差辨识系统的建设，以确保最终产品质量不受影响，并在后期进行跟踪和评审，防止同类偏差的重复发生[3];强调纠正预防措施(CAPA)系统管理，同时，应制订奖惩制度来激励质量管理人员和生产员工自觉执行偏差处理程序，提高了偏差发现和报告几率。

2．3 建立科学的偏差管理程序[4]

在全面调查偏差产生原因的基础上，为了防止同类偏差再次发生，必须建立全面、有效的偏差管理程序，对偏差涉及的过程、同批产品、甚至是相邻批号或相关批号的产品进行全面的风险评估，有效地规避药害事件的发生。首先，找到产生偏差的根本原因;其次，在每步工作流程中都有充分的数据或依据支持;再次，所有已确认的具体原因都有了相应改进或预防措施;最后，在实施过程中需要注意所有的措施都应该进行风险评估，对所有措施要通过变更的手段使其标准化和规范化，最终达到保证同类偏差不再发生。只有经得起事件检验的纠偏措施，才是全面、有效的纠正预防措施。

3 结语

我国药品生产偏差规范管理尚属起步阶段，暂时没有明确的法规要求和技术指南文件，但随着近年来多起药害事件的发生，监管部门已逐步关注起药品生产部门的偏差和变更管理。不断发生的药害事件提示我们，在日常监管中都应进一步加强规范药品生产部门对偏差管理的认知，使其从意识上认同偏差的重要性、接受偏差的存在，加快同国际GMP管理接轨的步伐。

[1]季 军，杨少伟．偏差调查和变更控制在质量体系中的重要作用[J]．医药工程设计，2008，29(4):41．

[2]黎 阳．药品生产中偏差的制定与管理[J]．中国药事，2009，23(2):198－201．

[3]吴海燕．药品生产中的偏差管理和控制[J]．中国兽药杂志，2010，44(1):59－60．

[4]刘知音，赵红菊．药品生产偏差管理现状调研及分析[J]．中国药房，2011，22(1):1 －4．