非酮症高血糖与癫痫发作

尹洪涛， 解文菁综述， 孟红梅审校

癫痫是一种突然的、阵发性神经元异常放电所致的短暂的大脑功能失调为特征的疾病或综合征。目前临床中发现许多癫痫发作是血糖异常唯一或者突出表现，而糖尿病非酮症非高渗状态，也就是单纯高血糖引起的癫痫发作，称之为非酮症高血糖(nonketotic hyperglycinemia，NKH)性癫痫。在1965年，Maccario等［1］首先报道了此类病例，关于糖尿病性癫痫发病率的报道不一，约25%的NKH患者会出现不同类型的癫痫发作，多见于50岁以上患者，男女发病率无差异，本文将对非酮症高血糖性癫痫的发病机制、临床表现、辅助检查以及治疗方面的进展综述如下。

1 发病机制

糖代谢对神经系统非常重要，其能量代谢几乎完全需要由葡萄糖的分解来完成，血糖过高或过低均会造成脑部神经细胞机能的改变。血糖异常升高引起癫痫发作的机制仍存在争议，多数学者认为与高血糖、高渗透压、GABA水平下降、局灶性脑缺血等有关，分析如下:(1)血糖升高导致神经细胞内外渗透压梯度异常，进而神经细胞脱水，细胞膜Na+-K+-ATP泵功能受损，出现细胞内钾丢失、钠蓄积，膜稳定性受到破坏，使细胞发生去极化，从而引起神经细胞的异常放电。(2)血糖升高后体内三羧酸循环受到抑制，使得GABA代谢增加，而GABA与突触敏感性的快速变化有关，它作用于神经细胞的结合位点，可以增加氯离子的通透性，使细胞膜电位处于相对稳定的静息电位水平，从而减弱突触兴奋性反应，GABA减少也就降低了癫痫发作阈值。与此相反，癫痫发作很少发生于酮症酸中毒患者，笔者认为可能是因为酮症患者细胞内酸中毒提高了GABA合成酶的活性，从而增加了GABA含量［2］。(3)血糖异常升高时血浆纤维蛋白原显著增加，血小板容易聚集，血液处于高凝状态，并且可以造成微循环障碍和小动脉透明样变，微血管内皮细胞功能失调，从而导致局部脑血流下降，脑血流自动调节受损，最终引起缺血缺氧性损害，导致皮质细胞的功能变化，成为“癫痫细胞”，此种细胞对代谢紊乱敏感，易导致异常放电。(4)研究者还发现在Ⅰ型糖尿病和癫痫患者中都有谷氨酸脱羧酶自身抗体存在，发现这类患者的自身抗体都呈阳性，且大多数抗体效价与Ⅰ型糖尿病相似，表明两者间可能有某种内在联系，支持免疫功能异常参与了NKH性癫痫的发生。(5)有研究认为NKH性癫痫发作与长期高血糖引起血脑屏障破坏有关，同时笔者认为大多数糖尿病患者血糖升高时并无癫痫发作，故血糖升高可能是癫痫发作的一种诱发因素，但还可能与个体素质、遗传因素等有关。

2 临床表现

总结国内NKH性癫痫病例的发作特点发现，绝大多数患者临床表现为部分性发作，并且以单纯运动性发作为主，如局限性的面肌和口角抽动、偏侧肢体抽动，多数患者有其特殊的表现:偏侧上肢或下肢强直，其姿势类似防御，谓之“防御性抽搐”或者“高糖抽搐”，其机制可能与高血糖造成局限性大脑皮层受损有关。此种发作24h内可发作数十次甚至数百次，发作持续时间短，多在2～3min内缓解，发作后可伴有Todd麻痹。国外也有少数高血糖导致单纯感觉性发作的病例报道，多为眩晕发作以及视觉发作，但机制不明［3］。同时患者也可以出现全面性发作，如强直性、阵挛性、强直-阵挛性发作等，国内文献报道多以强直性发作为主，并且由此导致呼吸心跳停止的病例越来越多，提示我们尽早对癫痫发作原因不明的患者进行血糖监测至关重要。

3 辅助检查

3.1 血糖 据报道统计NKH性癫痫患者的平均血糖波动在8～30mmol/L左右，当血糖急剧升高达21.9～43.2 mmol/L时，抗癫痫药物治疗一般无效，当血糖稳步降至11.1～15.6mmol/L时，发作次数可大幅度减少，但是仍有部分患者在血糖已经降至正常水平时仍不能立即终止发作，这时在系统调控血糖基础上加用抗癫痫药物就至关重要。国外研究者提出，短时间内血糖的剧烈波动要比单纯高血糖对脑组织的损害更大，因为迅速升高的血糖浓度会突然加重神经系统糖代谢转换机能的负荷，细胞内外渗透压梯度发生剧烈改变而神经系统调控没有足够的时间进行功能性代偿，最终出现异常放电［4］，这也许可以解释患者血糖升高的程度与癫痫发作次数不成正比的现象，但是血糖浓度在多长时间内发生波动，波动在多大的范围易引起NKH性癫痫发作仍需进一步探讨。

3.2 电解质 NKH性癫痫发作时血钠和血浆渗透压正常或轻度增高，尿酮体多为阴性，国内学者统计68例NKH性癫痫患者后，发现70.6%的患者糖化血红蛋白含量增加，提示此类癫痫发作与糖化血红蛋白有一定的关系，具体机制有待研究［5］。

3.3 脑电图 癫痫发作间歇期脑电图通常正常，也可出现局灶性或弥散性慢波，发作期可出现棘波、尖波等各种癫痫波形，且多为单侧性［6］，机制目前尚不明确。

3.4 影像学 NKH所致脑损害主要发生于壳核、尾状核头部及苍白球，也可延伸至中脑，可单侧或双侧受累［7］。CT一般表现为基底节区高密度，CT值30-50HU。MRI多呈长T1信号、T2WI及FLAIR序列病灶多呈长或等信号，发病初期因细胞毒性水肿DWI呈高信号，随后可变成低信号［8］，如果MRI增强扫描显示病灶处存在明显强化，提示血脑屏障破坏，这种影像学表现形成的机制目前尚不明确。

4 治疗

NKH性癫痫在发作前多无糖尿病病史及糖尿病症状，常以癫痫为首发症状首诊于神经科，因此对以癫痫为主诉而就诊的患者，应积极验血糖，避免误诊、漏诊而延误治疗。对于NKH性癫痫发作最重要的治疗措施是积极降低血糖，可采用皮下注射胰岛素或口服降糖药，并注意纠正电解质紊乱。由于癫痫持续状态本身造成的中度高血糖多为应激导致，而且随着糖原耗竭、高胰岛素血症反弹及其他内分泌原因可以出现低血糖，应密切监测血糖水平。

国内不少学者认为NKH性癫痫不需要应用抗癫痫药物，主要是考虑此类病例在血糖控制稳定后可以不再发作，而且癫痫药物副作用较大。但笔者认为，对于NKH性癫痫患者在调控血糖的基础上再短时间内应用抗癫痫药物可能效果更好，因为抗癫痫药物本身也可以起到稳定细胞膜、抑制细胞异常放电等作用，从而减少癫痫发作的次数。目前对于NKH性癫痫导致的部分性发作临床应用较多是奥卡西平，而苯妥英钠、加巴喷丁导致胰岛素抵抗及血糖波动的报道越来越多［9］，因此对于NKH性癫痫发作应尽量避免应用此类药物。

近几年新型抗癫痫药物不断问世，临床工作者有了更多的选择。据报道，托吡酯不仅对于成人部分性发作、肌阵挛性发作、全身性强直一阵挛发作有较理想的疗效［10］，同时国内外学者发现托吡酯也是为数不多的对人体内分泌系统影响较小的药物［10，12］，而国外动物实验证实托吡酯可增加大鼠的胰岛素敏感性［11］，笔者认为它是治疗NKH性癫痫导致的部分性发作的理想药物，但实际效果仍待临床工作中进一步观察。

对于NKH性癫痫持续状态不推荐应用地西泮及苯巴比妥，因为地西泮可以增加GABA介导的氯离子通道开放频率，而苯巴比妥可延长GABA介导的氯离子通道开放时间，而GABA含量减少将降低地西泮和苯巴比妥的抗癫痫作用甚至加重病情［13］。建议应用丙戊酸钠终止癫痫持续状态，首先丙戊酸钠可以增加脑内GABA含量从而抑制神经细胞的异常放电，并且对于NKH性癫痫治疗有独特优势:可以升高血浆神经肽Y水平，而神经肽Y能够增加血中胰岛素水平，有利于降低血糖水平［14］。

5 总结

NKH性癫痫不同于其他原因引起的癫痫，可以通过纠正高血糖和补液治疗使病情迅速得到改善，因此，早期识别这一临床综合征，尤其是与引起癫痫发作的其他原因相鉴别对预后至关重要。在今后的研究中，我们将关注NKH性癫痫发病的免疫学机制，对引起此类癫痫发作的血糖波动范围进行定量，并探讨与糖化血红蛋白升高的关系，以期对NKH性癫痫的治疗提供指导。

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