高尿酸血症肾损害的研究进展

王亚华，王亚平

近年来，高尿酸血症（HUA）与慢性肾脏病（CKD）之间的关系已成为国内外研究热点。大量研究显示，HUA是肾脏疾病独立的危险因素[1,2]。根据2000年我国各地关于HUA患病率的报道，保守估计我国约有HUA者1.2亿，高发人群为中老年男性和绝经后女性，且近年来发病人群逐渐呈年轻化，这可能与饮食结构不合理有密切关系[3]。在HUA患者中，约10%会发生痛风，而在有效降尿酸（UA）之前，高达40%的痛风患者都存在明显的肾损害。痛风患者尸检时几乎100%都可发现肾脏损害，包括肾小球硬化、间质性肾炎、肾孟肾炎、肾结石或肾功能不全等[4]。现就HUA与肾损害的关系及合理治疗做一综述。

1 高尿酸血症与CKD的关系

正常状态下，人体每天要排出UA（800～1000）mg，其中70%经肾脏排泄，其余从肠道和胆道排泄，因此肾脏是UA排泄的重要器官，如果机体内生肌酐清除率减少5%～25%，就会导致HUA[5]。

HUA本身不会产生明显的临床症状，但可通过诱导高血压、蛋白尿、内皮功能不良、活化肾素-血管紧张素（RAS）系统等机制，促进肾脏疾病的发生发展。动物实验证实，血UA水平的升高，可减少肾间质小血管内皮型一氧化氮合酶的合成并促进内皮素1表达，从而影响肾间质血管内皮功能，进而通过缺血缺氧机制导致肾间质纤维化[6]。此外，HUA还可引起局部及全身的炎症反应，导致趋化单核巨噬细胞粘附于受损细胞表面，从而促进动脉粥样硬化的发展[7]。

Padang等[8]研究发现，慢性痛风患者CKD的发病率高达86.3%，明显高于正常人群（7.4%），而Toprak等[9]研究结果显示HUA患者中CKD的患病率为15.1%，而在血UA水平正常的人群中，CKD患病率仅为2.9%。国内学者[6]对（18～75）岁之间的4075位居民进行横断面筛查也发现，HUA群体中的CKD患病率显著高于正常人群，男性HUA人群CKD患病率约为正常尿酸人群1.516倍；上述研究均提示HUA与CKD的患病率密切相关，且男性比女性更易受UA的损害而发生CKD。

国内另一学者对浙江地区2009年5月～2010年4月参加健康体检的29234例人群进行血清UA检测，发现HUA的总体患病率10.31%，其中男性患病率显著高于女性（14.09%vs. 2.85%）[7]。 Satirapoj等[10]发现，当UA水平为458μmol/L时，CKD的发病率较UA 315μmol/L增加10%（11.9% vs.1.8%）。Ohno等[11]通过对748例IgA肾病患者随访5年发现，HUA可加重IgA患者肾小管萎缩、间质纤维化、炎细胞浸润损伤，是影响IgA进展的独立危险因素。HUA之所以对肾脏损伤尤为严重，一方面是因为尿酸结晶对肾脏小管间质有损害作用，另一方面即便UA轻度升高也会通过炎症作用导致血管内皮功能失调，造成高血压、心脑血管疾病及肾脏病[12]；若不及时治疗，最终可能发展为终末期肾衰竭。此外，HUA导致的肾损害常与心血管疾病、肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病并发，是代谢综合征的一种临床表现，也是心脑血管事件发生的危险因素。

2 尿酸代谢异常的原因

正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血UA生成和（或）排泄的因素均可以导致血UA增加，导致HUA。

2.1 尿酸生成过多 特发性UA生成过多，见于酶缺陷导致嘌呤核苷酸合成加速；继发食物中获取过量嘌呤；嘌呤核苷酸循环增加（骨髓增生及淋巴增生性疾病、银屑病）；ATP分解加速（酒精摄取、组织缺氧、糖原沉积病）等。

2.2 尿酸排泄减少 原发UA排泄减少的原因见于遗传性青少年尿酸性肾病；继发排泄减少的原因见于慢性肾脏疾病导致的肾功能下降，导致肾小管排泄UA受到抑制（如乳酸中毒、酮症酸中毒、酒精、先兆子痫）；及药物抑制肾小管排泄UA（如利尿剂、环孢素A）；此外还与肾小管UA重吸收增加有关（如使用脱水剂、利尿剂、胰岛素抵抗等）。

3 高尿酸血症的诊断标准

根据中国专家共识建议[13]，HUA诊断标准是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血UA男性＞420μmol/L或女＞357μmol/L，绝经期后接近男性。男女参考值的差异主要是由于雌激素对尿酸代谢的影响。HUA导致的肾损害统称为UA性肾病，临床包括3种类型：急性尿酸性肾病，慢性尿酸性肾病（即痛风肾病）和尿酸性肾结石。

急性尿酸性肾病：常见于重度HUA患者服用增加UA排出的药物，或由于肿瘤、骨髓增生性疾病放疗或化疗，导致大量细胞坏死、核蛋白大量分解，形成继发性HUA，这部分患者的血UA最高可达1190μmol/L，每天尿中排出的UA量可达2g。过多的尿酸超过了肾脏的清除能力，使大量UA盐结晶沉积于肾小管及间质内，致使肾小管充填、堵塞，造成少尿型急性肾损伤[14]。

慢性尿酸性肾病：起病较缓，早期仅间断出现镜下血尿或少量蛋白尿，部分患者可表现为肉眼血尿、水肿、中度高血压，当远端肾小管和集合管受损时，尿液浓缩功能受损，可出现多饮、多尿、夜尿增多。随着肾小球滤过率下降，可进展为慢性肾功能不全，病理表现往往以间质性肾炎为主[15]。

尿酸性肾结石：当血UA＞774 μmol/L，尿路结石的发生率可达50%；尿酸盐结晶沉积在肾脏，则可形成肾结石导致慢性肾脏病，出现腰痛、血尿、蛋白尿、高血压和肾功能异常等[16]。

4 高尿酸血症肾损害的合理治疗

合理治疗HUA的目的在于保护肾脏。我国风湿病学会制定的《原发性痛风诊治指南》建议[16]，无症状HUA以非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸药物；但经过饮食控制血尿酸仍高于535μmol/L、有家族史或伴发相关疾病的血尿酸高于476μmol/L时，可进行降尿酸治疗。具体治疗方法包括：

4.1 生活方式治疗 食用低嘌呤、低热量及碱性食物；严格戒饮各种酒类，禁啤酒和白酒，可适量饮红酒；每日饮水2000ml以上；坚持运动，控制体重。

4.2 降血尿酸治疗 ①促进UA排泄 主要用于肾功能正常，UA排出量正常者。常用药物包括磺吡酮、苯溴马隆（立加利仙）等。研究表明，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦，在抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）、有效降压的同时，也能达到降低血UA的目的。因此，高血压伴HUA的患者可考虑选用该药物。②抑制UA合成 主要用于肾功能正常，UA排出量增多者。首选别嘌呤醇，该药物能够迅速达到降低血UA而不增加UA排出量，可用于控制早中期慢性肾脏病患者的HUA，并有助于改善肾功能[17]。肾功能不全者均需采用别嘌呤醇治疗，严重肾衰者可用半量，或1/3～1/4量。③若已发生尿毒症者可行透析治疗；腹膜透析比血液透析更能清除UA。

4.3 降尿酸药物的新进展 长期以来痛风患者的HUA管理几乎完全依赖别嘌呤醇。随着非布司他和培格洛替酶相继获准上市，对为不能耐受或不适别嘌呤醇治疗以及别嘌呤醇治疗无效的HUA患者提供了新的选择，也标志着降尿酸药物研究与开发已获得一次重大进步[18]。①非布司他 非布司他于2008年5月在欧盟首次获得批准，2009年2月又获得美国食品药品监管局（FDA）批准，可用于长期治疗慢性痛风患者的HUA。②培格洛替酶 培格洛替酶2010年9月在美国首次获得批准，用于治疗经传统降尿酸药物（尤其是最大剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂）治疗，但仍未达到血清UA浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者。培格洛替酶也是美国FDA迄今批准用于对传统降UA药物治疗无效或有医学禁忌证的有症状痛风患者的首个药物。

5 高尿酸血症肾损害治疗注意事项

5.1 慎用促尿酸排泄药物 促UA排泄药可使尿中UA含量增高，对于存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者要慎用，急性尿酸性肾病者禁用。在用药期间，特别是开始用药数周内，应碱化尿液并保持尿量[16]。

5.2 检测别嘌呤醇不良反应 别嘌呤醇不良反应包括胃肠道症状、皮疹、药物热、肝酶升高、骨髓抑制等，发生率约为5%。偶见严重超敏反应综合征，表现为高热、嗜酸细胞增高，毒性上皮坏死及剥脱性皮炎、进行性肝肾功能衰竭，甚至死亡。对于皮疹等轻微反应者应考虑住院脱敏治疗，但仅仅脱敏治疗并不适用于严重反应者；肾功能不全会增加不良反应风险，因此应根据肾小球滤过率减量使用药物。此外还有部分患者在长期用药后会产生耐药性，使疗效降低[16]。

5.3 重视非饮食治疗 不能认为只要严格控制低嘌呤饮食就可以达到治疗效果。因为外源性嘌呤仅占体内总嘌呤的20%，因此低嘌呤饮食的疗效有限，对于部分HUA患者，仅单纯依靠饮食控制并不能达到很好的效果，需要同时配合其他治疗。

[1]Bellomo G,Venanzi S,Verdura C,et al. Association of uric acidwith change in kidney function in healthy normotensive individuals[J].Am J Kidney Dis,2010,56(2):264-72.

[2]Iseki K,Oshiro S,Tozawa M,et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects[J].Hypertens Res,2001,24(6):691-7.

[3]顾勇,覃乔静. 高尿酸血症肾病的临床处理策略[J]. 中国社区医师,2011,12:17.

[4]王海燕. 肾脏病学第3版[M]. 北京:人民卫生出版社,2009:1438.

[5]Miao ZM,Zhao SH,Yan SL,et al. NALP3 inflammasome functional polymorphisms and gout susceptibility[J]. Cell Cycle,2009,8(1):27-30.

[6]向月应,眭维国,邹贵勉,等. 高尿酸血症肾损害社区流行病学调查及其危险因素分析[J]. 中华保健医学杂志,2009,11(3):195-7.

[7]黄凤楼,刁孟元,陈学波. 29234例体检人群血清尿酸水平的流行病学调查[J]. 中国疗养医学,2011,20(1):91-2.

[8]PadangC,Muirden KD,Schumacher HR,et al. Characteristics of chronic gout in Northern Sulawes,i Indonesia[J]. J Rheumatol,2006,33 (9):1813-7.

[9]Toprak O,CiritM,Esi E,et al. Hyperuricemia as a risk factor for contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease[J]. CatheterCardiovasc Interv,2006,67(2):227-35.

[10]Satirapoj B, Supasyndh O, Chaiprasert A,et al. Relationship between serum uric acid levels with chronic kidney disease in a Southeast Asian population[J]. Nephrology,2010,15(2):253-8.

[11]Ohno I,Hosoya T,Gomi H,et al.Serum uric acid and renal prognosis in patients with IgA nephropathy[J]. Nephrology,2001,87(4):333-9.

[12]钟丽娜,李长贵,付正菊,等. 高尿酸血症合并高血压临床分析[J].中国医药,2007,2(3):129-31.

[13]郭立新. 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议-中国专家共识解读[J]. 中国实用内科杂志,2011,31(4):271-3.

[14]吴光华. 高尿酸血症引起肾损害的临床研究进展[J]. 中国实用医刊,2009,36(8):74-5.

[15]李娟. 高尿酸血症肾病的临床表现与治疗现状[J]. 临床合理用药,2012,5(28):126-7.

[16]中华医学会风湿病学分会. 原发性痛风诊治指南[J]. 中华风湿病杂志,2011,15(6):410-3.

[17]周道远,赵云艽,肖笑,等. 慢性肾脏病患者高尿酸血症的治疗及效应[J]. 中国现代医药杂志,2009,11(7):42-5.

[18]马培奇. 降尿酸药物研究进展[J]. 上海医药,2012,33(3):18-20.