褪黑素受体激动剂的研究进展与临床疗效评价

张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京 100035)

抑郁症是一种十分常见的精神障碍，严重危害人类的健康。抗抑郁药的研制始于上世纪50年代初，首个抗抑郁药异丙肼属于单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，但由于引起肝损害等严重不良反应而渐淘汰。然而，MAOI的作用机制和对抑郁症的病理解释，尤其是对单胺类假说的发展起到重要的作用，1989年，在此理论基础上研制了可逆性、选择性的新型单胺氧化酶抑制剂(RIMA)，代表药有吗氯贝胺。1957年，丙咪嗪及其相似物如氯米帕明等的出现取代了MAOI，统称三环类抗抑郁药(TCA)，代表药有丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、地昔帕明等，但有20%～40%的患者会因不良反应的影响而给药剂量递增，以致给药量不足，抗抑郁的疗效不佳;此后四环类抗抑郁药(TCA)马普替林问世，其具有双向疗效和良好的耐受性，对激越型和迟滞型抑郁症都有效。MAOI和TCA作为抗抑郁治疗的主流药物在临床上应用持续近30年。1988年，美国推出第1个选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展，成为抗抑郁治疗的里程碑。此后，帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰陆续上市，而后西酞普兰左旋对映体又出现，被称为第2 代 SSRI。

20世纪末，抗抑郁药研发进入迅猛的飞跃时期，5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)文拉法辛，去甲肾上腺素能与特异性5－羟色胺能抗抑郁药(noredrenergic and specific serotonin antidepressant，NSSA)米氮平、度洛西汀，5－羟色胺受体阻断剂/再摄取抑制剂(serotonin antagonist/reuptake inhibitor，SARI)曲唑酮，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(noredrenalin reuptake inhibitor，NRI)瑞波西汀等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床，为抑郁症的药物治疗带来更多的选择。但近年来，又有一类作用机制独特、新颖的褪黑素受体激动剂(melatonin receptor agonist，MRA)问世，迂回于单胺类假说之外，成为抗抑郁药研究领域中的重大突破。

1 褪黑素受体激动剂的研究进展

1.1 褪黑素

褪黑素(melatonin，MT)又称黑色紧张素，是主要由人脑松果体分泌的一种吲哚类激素，在人体分布广泛，具有广泛的生理活性，尤其具有多种重要的功能，对维持机体正常的神经系统功能具有十分重要的作用，如血浆中MT含量下降会导致抑郁。国外研究发现，去甲肾上腺素双回收抑制剂去甲丙咪嗪诱发松果体5－羟色胺N－乙酰基转移酶(AA－NAT，合成MT的重要限速酶)而能增加MT的分泌，而服用抗抑郁药治疗在一定程度上对血浆中MT能起到上调作用，如应用SSRI治疗抑郁症，4周后可见MT浓度显著增加。药理研究认为，抗抑郁药的作用机制不能简单地解释为对单胺递质的抑制重吸收，其间可能涉及递质、内分泌的功能调节平衡。国外学者于1985年发表假说，认为抗抑郁药的作用共同点是可能对5－羟色胺与MT之间的平衡完整性的维持起着重要作用，通过这种平衡而达到治疗效果，由此揭示抗抑郁与MT可能有关。临床试验还发现，重度抑郁症患者MT水平异常，但其高低不能区分抑郁症的严重程度。褪黑素呈昼夜和季节性的节律改变。临床和流行病学研究中均已证实，生物节律改变和睡眠障碍可以作为精神疾病的预测因子，长期睡眠中断和慢性失眠可致抑郁症。而MT作为一种节律信号，能矫正人体生物钟，治疗睡眠节律障碍，其改善睡眠的作用已在临床上得到证实，包括睡眠位相滞后障碍、时差反常、倒班作业引起的睡眠障碍、盲人及脑损伤者的睡眠障碍，使服用者进人深睡阶段(第3、4阶段及快速眼动期睡眠)，从而达到调整生物节律、改善睡眠的目的。

1.2 褪黑素受体

现已证实，MT有2种亚型，分为MT1和MT2型。MT与特异性的受体结合后，进入细胞内，启动相应第二信号转导系统，再通过细胞核的第三信使，如cAMP反应元件结合蛋白(CREB)、影响神经营养因子(BNDF)的表达，进而改变神经细胞的功能，导致睡眠障碍、生物节律紊乱和抑郁情绪。褪黑素受体在脑内的表达模式可能影响抗抑郁的治疗，因此，研究褪黑素受体在体内的分布和生物学特性对于阐明MT作用机制十分重要。MT1与MT2型受体在中枢神经系统广泛分布，属于G蛋白耦联受体，它们通过一系列级联信号转导作用而产生生物学效应:调节细胞内钙水平、一氧化氮(NO)释放和环鸟苷酸(cGMP)水平，同时偶联MEK/ERK信号转导通路。然而，MT1与MT2这2种亚型受体具有各自的受体激动剂和阻断剂，药理学性质和适应证也迥然不同。

1.3 褪黑素受体激动剂

早在20世纪中期，外源性褪黑素(melatonin)已被广泛应用于治疗原发性睡眠障碍，美拉托宁可减少入睡潜伏期，对睡眠时相延后综合征者的作用更强;同时具有清除自由基、增强免疫、抗应激、抗衰老、保护遗传物质相关基因表达等作用，对长途飞行时差、昼夜颠倒、长期失睡、更年期情绪不稳、睡眠障碍确有良效［1］。自2005年后，褪黑素受体激动剂真正应用于临床，用于抗抑郁和改善睡眠，其上市概况见表1。

2005年，雷美替胺作为首个上市应用的褪黑素受体激动剂，可模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，作用于褪黑素受体的MT1、MT2亚型，使2种受体参与正常睡眠－觉醒周期生理节律的维持，而非γ－氨基丁酸(γ－GABA)受体。用于治疗以睡眠诱导困难的难以入睡患者和慢性、一过性失眠症，以减少入睡潜伏期，增进日间睡眠［2］，尤其对睡眠时相延后综合征者的作用更强，但对γ－GABA受体无亲和力，对结合神经肽、5－羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片类受体也无亲和力，而致药品依赖性小。

继雷美替胺后问世的阿戈美拉汀与其他临床常用抗抑郁药比较具有的显著优势有:(1)作用途径有别于目前上市的抗抑郁药，作用机制全新，为褪黑素MT1/MT2受体激动剂，也是5－羟色胺2c受体阻断剂;而非作用于 γ－GABA 受体［3］。(2)可改善睡眠而无镇静作用，调节睡眠和生物节律，显著增加睡眠周期的快速眼动期睡眠，改善睡眠质量和缩短入睡时间，提高睡眠的非快速眼动期的稳定性和睡眠正常化［4］，并减少睡眠觉醒时间，增加慢性睡眠［5］。有望继雷美替胺之后，模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，用于难以入睡尤其是严重抑郁症伴随睡眠障碍者［6］。(3)疗效确切，起效时间快，约在2周内起效，比氟西汀、帕罗西汀等起效快，能有效治疗抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)效果明显［7］。(4)药品不良反应与安慰剂相当，不引起性功能障碍、体质量增加、撤药反应等;不良的药物相互作用少，有良好的耐受性。

2 褪黑素受体激动剂的应用评价

2.1 褪黑素受体激动剂的疗效评价

2.1.1 睡眠障碍:国外报道，一项随机、双盲、安慰剂对照交叉治疗原发性失眠的研究中，107例患者被随机分配于雷美替胺 4、8、16、32 mg·d－1或安慰剂组。结果显示，所有剂量组均比安慰剂组更明显减少入睡潜伏期持续睡眠的时间(LPS)，增加总睡眠时间(TST)，与安慰剂组比较，所有剂量组均无第2 d的残留效应［8］。270例18～64岁慢性失眠者随机分为2组，随机分别服用雷美替胺8或16 mg·d－1组(139例)和安慰剂组(131例)，以治疗初始患者LPS的基线减少50%作为评价指标，于治疗期间的第1、3、5周进行分析。结果显示，雷美替胺组患者LPS由基线水平减少达到≥50%的比例显著高于安慰剂组，2组达标率于第1、3、5周分别为63%和39.7%(P＜0.001)、63% 和 41.2%(P ＜0.001)、65.9% 和 48.9%(P ＜0.005)［9］。

目前研究发现，雷美替胺无成瘾性，但有可以忽略的轻微宿醉效应。另一项多中心研究中，829例65岁以上的门诊失眠患者分别接受雷美替胺4、8 mg·d－1或安慰剂治疗，每日睡前1次，连续5周。结果显示，本品2个剂量组在第1周入睡时间均较安慰剂组缩短，继续服用，8 mg·d－1组在第3周、4 mg·d－1组在第 5 周入睡时间进一步缩短。4 mg·d－1组在第1周整体睡眠时间显著长于安慰剂组，停止治疗后均未见反弹或撤药反应。从已有的研究发现，本品不易致依赖性，对于经常需用催眠药的老年患者更为安全［10］。一项单中心、双盲、对照、双哑临床研究对30例失眠者比较单剂量雷美替胺(8 mg)、佐匹克隆(7.5 mg)和安慰剂的催眠次晨残留作用，结果显示，雷美替胺和佐匹克隆具有良好的助眠效果，同时可显著改善患者次晨躯体行动、精神运动性的行动、记忆力、识别力和不平衡状态［11］。

2.1.2 抑郁症:国外报道，一项固定剂量为期8周的临床试验，将711例平均年龄在42.5岁的抑郁症患者随机分为阿戈美拉汀 1 mg·d－1组、阿戈美拉汀 5 mg·d－1组、阿戈美拉汀25 mg·d－1组、帕罗西汀20 mg·d－1组和安慰剂组。研究中所有受试者均符合DSM－ⅣMMD或双项障碍诊断标准，主要应用17项汉密顿抑郁量表(HAMD)总分评定基线和终点变化;次要评定指标为汉密顿焦虑量表(HAMA)、用意向治疗(ITT)人数作为病例观察人数来分析治疗结局。治疗结束时HAMD评分在阿戈美拉汀3个剂量组与安慰剂组中都有明显不同，其中阿戈美拉汀25 mg·d－1组与安慰剂组有更明显的差异;阿戈美拉汀 25 mg·d－1组、帕罗西汀 20 mg·d－1组和安慰剂组的治疗有效率(HAMD减分≥50%)分别为61.5%、56.3%和46.3%，治愈率(研究终点 HAMD＜7分)分别为30.4%、27.5%和15.4%。与安慰剂组比较，阿戈美拉汀25 mg·d－1组、帕罗西汀20 mg·d－1组的HAMA减分呈明显改变，但阿戈美拉汀25 mg·d－1组2周后HAMA总分减分明显，帕罗西汀20 mg·d－1组在治疗4周后HAMA总分减分明显，阿戈美拉汀起效时间在2周内，比帕罗西汀快，抗焦虑作用与帕罗西汀相当［12］。

另一项随机、双盲、多中心、对照临床研究，对212例中、重度抑郁症患者进行阿戈美拉汀可变剂量(25 mg·d－1，2周后无效则调整剂量至50 mg·d－1)的观察，为期6周。在治疗结束时，阿戈美拉汀组HAMD总分［(14.1±7.7)%］显著低于安慰剂组［(16.5±7.4)%，P=0.026］，有效率分别为49.1%和34.3%(P=0.03);MMD的有效率更为明显，分别为48.7%和30.7%(P=0.024)，完全治愈率(研究终点HAMD＜6分)分别为20.8%和13.3%。另外，次要的观察指标临床总评量表－疾病严重程度(CGI－S)同样证实阿戈美拉汀比安慰剂组更有效(P=0.017)［13］。此外，277 例年龄在 18 ～60 岁，蒙格马利－阿斯伯格抑郁量表(MADRS)≥20的抑郁症患者分成阿戈美拉汀 50 mg·d－1组、文拉法辛缓释剂组(起始剂量为 75 mg·d－1，第2周增至150 mg·d－1直至试验结束)。在12周末，2组的治疗有效率(与基线比较，MADRS减分≥50%为有效标准)分别为82.5%和79.9%，临床治愈率(研究10周末 MADRS减分≥50%，12周末MADRS总分≤12)分别为57%和59%，两药疗效相当。

2.2 褪黑素受体激动剂的安全性评价

雷美替胺所致不良反应包括恶心、头痛、头晕、嗜睡、失眠加重、上呼吸道感染、腹泻、疲乏、抑郁、肌痛、味觉障碍、关节痛、流感样症状、血浆皮质丙酮降低。阿戈美拉汀常见的不良反应有恶心、头痛、焦虑、头晕、鼻塞、嗜睡、失眠加重、上呼吸道感染、腹泻、腹痛、口干、疲乏、抑郁、肌痛、瘙痒、味觉障碍、关节痛、流感样症状、血浆皮质丙酮降低等。

国外报道，在剂量滴定研究中发现，阿戈美拉汀最常见的不良反应是头痛、焦虑、腹痛、腹泻，与安慰剂相当。每日口服阿戈美拉汀25 mg和安慰剂组的不良反应发生率为51%和54.7%，比帕罗西汀组的66%少，耐受性均比帕罗西汀组好［13］。另一研究发现，服用阿戈美拉汀组出现头晕、鼻塞不良反应较安慰剂组多见，阿戈美拉汀组发生率分别为9.3%和4.8%、安慰剂组分别为6.5%和3.8%，但差异无统计学意义;而头痛、恶心、口干、疲乏和腹泻的发生率阿戈美拉汀组比安慰剂组高;与治疗相关的严重不良反应(眩晕、瘙痒等)阿戈美拉汀组2例、安慰剂组6例［13］。

一项对192例平均年龄在42.5岁的抑郁症患者服用阿戈美拉汀 25 mg·d－1或帕罗西汀 20 mg·d－1的双盲、对照、平行研究中，在治疗12周末突然停药1、2周后分别评定撤药反应。阿戈美拉汀组中88例有27例有撤药反应，帕罗西汀组中104例有43例有撤药反应，2组均未见急性严重撤药反应，也未发现有5－羟色胺综合征［14］。另一项旨在观察抗抑郁药对性功能障碍影响的多中心、双盲研究中，276例抑郁症患者分服阿戈美拉汀50 mg·d－1或文拉法辛缓释片150 mg·d－1(滴定靶剂量为150 mg·d－1)，连续12周。治疗终点2组抑郁症状缓解率分别为73%和66.9%，有部分患者因不良反应而致停药，2组停药率分别为2.2%和8.6%，在接受阿戈美拉汀患者中突发性功能障碍的几率显著少于文拉法辛组［15］。

一项于2007年3月进行的开放、对照的3期临床研究中，490例抑郁症患者随机接受阿戈美拉汀25、50 mg·d－1或安慰剂，连续 8周，随后继续 52周;另外，诺华公司开展的NCT00411099、CAGO178A2301E、CAGO178A2302E 等研究中，在治疗终点均显示良好的耐受性和安全性，与安慰剂组近似［16］。

阿戈美拉汀的长期有效性和安全性，即长期治疗抑郁症的疗效尚未确定，诺华公司和施维雅公司在今后的试验中将着重对其有效性(包括焦虑综合征的疗效)展开研究，针对其有效性的4项大型临床研究正在美国进行。

3 褪黑素受体激动剂的应用原则

(1)对过敏者禁用。大鼠试验提示，给药剂量超过临床最高给药剂量的197倍时，具有致畸作用，且在妊娠大鼠试验中，分泌至乳汁，对妊娠及哺乳期妇女慎用。中度肝功能不全者慎用。

(2)褪黑素受体激动剂服用后应避免从事需要注意力集中的危险工作，包括驾驶车船、飞机，高空作业和操作机械。

(3)雷美替胺可影响成人生殖激素水平，如降低睾酮水平、升高泌乳素水平，长期或间歇使用，对发育期患者生殖轴的影响目前尚不清晰，但当患者出现无法解释的闭经、溢乳、性欲下降或生殖系统异常时，应监测泌乳素或睾酮水平。

(4)对抑郁症患者服用可加重抑郁症状，甚至出现自杀倾向，应加强监护。

(5)褪黑素受体激动剂主要通过肝酶CYP1A1、CYP1A2和CYP2C9代谢，与利福平等肝酶CYP诱导剂合用，可降低药物的作用。乙醇可抑制精神活动，褪黑素受体激动剂可促进睡眠，两者不宜同时服用。与细胞色素CYP1A2强抑制剂氟伏沙明(1次100 mg，1日2次，第3 d后加服本品16 mg)合用与单独应用雷美替胺相比，可使雷美替胺的药时曲线下面积增加190倍，血浆峰浓度增加70倍。口服酮康唑1次200 mg，1日2次，第4 d后加服雷美替胺16 mg，使其药时曲线下面积增加84%，血浆峰浓度增加36%。

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