坚持病毒性肝炎的规范和优化治疗——“病毒性肝炎的药物治疗”专家圆桌会议记要

程迎秋整理(《中国医院用药评价与分析》杂志编辑部，北京 100053)

张石革审阅(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035)

会议由卫生部全国肝炎治疗研究中心首席专家、北京大学第一医院田庚善教授主持;北京大学第一医院的斯崇文、赵鸿教授，解放军305医院的贡联兵教授相继就《慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的进展》、《丙型肝炎的药物治疗进展》和《肝胆疾病辅助治疗药物的研究进展》等课题作了大会报告。围绕规范和合理应用抗病毒药的主题，结合《欧洲肝病治疗指南2009年版》，大会总结和归纳了病毒性肝炎的治疗原则，包括:(1)持续、最大限度地抑制乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒复制，首选高效、低耐药的抗病毒药优化治疗;(2)减轻患者肝组织病变，减慢肝病进展至失代偿性肝硬化、肿瘤、终末期肝病的进程;(3)加强定期耐药性监测，早期观察病毒学应答;(4)改善患者的生活质量和提高生存率。

1 斯崇文:慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的进展

Mommeja-Marin等［1］对26个前瞻性研究中血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)水平与肝组织病变的相关性进行回顾分析，发现病毒载量水平或变化与组织学分级、生化及血清学反应具有显著的统计学意义和相关性，经过抗病毒治疗患者的肝组织炎症活动指数(HAI)得到了显著改善，由此可见，抗乙肝病毒治疗的目标应该是深刻和持久的病毒抑制。同时，有研究显示，高病毒载量与肝硬化和肝细胞性肝癌(HCC)的发生成正相关［2，3］。因此，抗病毒治疗是非常重要与必要的。

1.1 慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的治疗目标与治疗终点

CHB的治疗目标:欧洲肝病研究学会(EASL)指南2009版治疗目标为:通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC，改善生活质量和提高生存率。中华医学会肝病分会、感染病分会关于慢性乙型病毒性肝炎的防治指南为:持久和最大限度抑制HBV，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，达到减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和HCC的发生，改善生活质量和延长生命。从2个指南可看出:持久和最大限度抑制HBV才能达到慢性乙型病毒性肝炎的治疗目标。

CHB的治疗终点:(1)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)(+)CHB理想的治疗终点为持续地乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)转阴伴有或不伴有血清转换，滿意的治疗终点为持续地病毒学应答、生化应答和HBeAg血清转换，基本的治疗终点为持续地HBV DNA检测不出［实时聚合酶链式反应(PCR)检测法显示HBV DNA＜10～15 IU·mL－1或用最敏感的PCR检测法显示HBV DNA＜下限值］［4］。(2)HBeAg(－)CHB理想的治疗终点为持续地HBsAg转阴和伴有或不伴有血清转换，基本的治疗终点为持续地HBV DNA检测不出。(3)HBeAg(+)和(－)CHB理想的治疗终点为停止治疗后持续HBsAg转阴伴有或不伴有血清转换，滿意的治疗终点为停止治疗后持续病毒学和生化应答［HBeAg(+)CHB，持续HBeAg血清转换］，基本的治疗终点为长期治疗中维持病毒学应答。

1.2 CHB的抗病毒治疗药物

国内、外批准上市的主要抗HBV药有α干扰素与核苷(酸)类似物，前者包括普通α干扰素、聚乙二醇化α干扰素，后者主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦(国内正在做临床试验，美国、欧盟已批准上市)。

1.3 CHB的抗病毒治疗策略

抗病毒初始治疗应首选高效、低耐药的抗病毒药，如恩替卡韦、替诺福韦;优化的个体化治疗;加强核苷(酸)类似物耐药的预防和管理。

1.3.1 核苷(酸)类似物抗病毒强度及耐药基因屏障:耐药基因屏障指产生抗病毒耐药需要的耐药位点数。拉米夫定于1998年上市，至今已十余年，其抗病毒强度为(++)，耐药基因屏障为1;2002年上市的阿德福韦酯抗病毒强度为(+)，耐药基因屏障为1;2005年上市的恩替卡韦、2006年上市的替比夫定、2008上市的替诺福韦抗病毒强度均为(++++)，但替诺福韦的耐药基因屏障尚未发现，恩替卡韦的耐药基因屏障为3，替比夫定为1。国内、外指南对CHB患者抗病毒治疗的推荐:EASL(2012年版)建议使用聚乙二醇化α干扰素与核苷(酸)类似物治疗，后者首选恩替卡韦或替诺福韦。AASLD(2009年版)推荐初治首选聚乙二醇化干扰素α-2a、替诺福韦或恩替卡韦治疗。我国CHB防治指南(2010年版)建议，如条件允许，初治时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。APASL(2012年版)亦优先推荐使用恩替卡韦或替诺福韦。

1.3.2 CHB的优化治疗:应实现优化的个体化治疗方案:(1)基线低载量HBV DNA水平(2×7 lg IU·mL－1)和高 ALT水平［≥2个正常上限值(ULN)］;(2)早期病毒学应答可以预测持久疗效和降低耐药率;(3)建立核苷(酸)类似物治疗的路线图概念。

1.3.3 加强核苷(酸)类似物耐药的预防、治疗与管理:抗病毒耐药会使治疗失败，使病毒学突破、ALT升高及组织学病变恶化;导致肝脏疾病进展，如肝炎急性发作、肝脏失代偿、肝衰竭和提高发生肝硬化、HCC的风险及导致肝移植失败;发生交叉耐药、多药耐药，给后续抗病毒治疗造成困难。因此，为预防核苷(酸)类似物耐药，应做到:(1)仔细询问抗病毒治疗史，如是否用过核苷(酸)类似物治疗，如用过，应详细询问药物种类、剂量及疗程、疗效和耐药。如有条件，应作耐药突变检测。(2)避免不必要和不规则的治疗。(3)初始治疗选用高效、低耐药的核苷(酸)类似物，如恩替卡韦、替诺福韦，以快速持续抑制病毒载量至不可测水平，应选择高耐药基因屏障的抗病毒药。(4)加强耐药监测:定期(3～6个月)进行HBV DNA定量检测，早期发现病毒学突破;必要时作耐药突变检测。(5)加强患者对疾病的认识和提高患者依从性。(6)早期应答不完全，则应及时换药或加药。(7)避免低耐药基因屏障的核苷(酸)类似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯单药序贯治疗。

2 赵鸿:丙型病毒性肝炎的药物治疗进展

2.1 丙型病毒性肝炎的概述

病毒性肝炎分为甲型(传染性肝炎和短潜伏期肝炎)、乙型(血清性肝炎或长潜伏期肝炎)、丙型、丁型、戊型或庚型等。其中，丙型病毒性肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致，传播途径主要是患者，传染源为潜伏期患者、急性临床型、亚临床型和慢性丙型病毒性肝炎患者及无症状的病毒携带者。丙肝感染面积广泛，全球总计约1.7亿例，每年新发300～400万例，我国流行率约为0.49%，慢性化率为50% ～80%，经过10～20 a的病程有10% ～20%患者发生肝硬化，肝癌年发生率为1%～6%。所谓丙型病毒性肝炎既有急性肝炎症状，更有大量的无症状隐性病毒感染，病程慢性化、病毒复发率高(应答率低、病毒学突破)、依从性低、药品不良反应突出而致停药是丙型病毒性肝炎药物治疗中的几个棘手的问题。

2.2 丙型病毒性肝炎的常规药物治疗

丙型病毒性肝炎的常规药物治疗是对抗病毒，药物主要为干扰素类的普通干扰素α(1b、2a及2b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)。利巴韦林可提高干扰素的抗丙型肝炎病毒效果，但单独应用无明显抗丙型病毒性肝炎病毒效果。目前有关临床指南均推荐聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林作为首选治疗;利巴韦林口服1次400 mg，1日2次，联合聚乙二醇化干扰素α-2a，1次180 μg，皮下或肌内注射，1周1次，疗程48周。或利巴韦林口服1次400 mg，1日2次，联合聚乙二醇化干扰素 α-2b，1 次1 μg·kg－1，皮下注射，1 周1 次，疗程48 周。亦可应用普通干扰素α联合应利巴韦林，但以前一种方案疗效显著。对于有利巴韦林禁忌证或不能耐受者，可单独应用聚乙二醇化干扰素α或普通干扰素α。在开始治疗之前应测定HCVRNA载量，最好也测定HCV基因型，因为病毒载量低、基因型为2/3型者疗效较好，所需疗程也较短。各种干扰素的有效率为38% ～41%。

聚乙二醇化干扰素α-2a与利巴韦林联合治疗丙型病毒性肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周。HCV基因型4、5、6型感染的患者治疗可参考HCV基因型1型的治疗方案。不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48周。单药或与利巴韦林联合治疗12周内未出现病毒应答(HCV-RNA未下降至50 IU·mL－1以下，或至少未下降至基线的1%以下)的HCV基因型1型患者应考虑终止治疗。HCV基因型2/3型患者不论12周时病毒应答与否都应治疗24周。

为增强机体免疫功能，可皮下或肌内注射胸腺肽-α1(日达仙)，1日1.6 mg，连续4次后改为1周2次，连续6～12个月;或应用国产胸腺肽(胸腺素)，1日20～160 mg，连续4次后改为1周2次，连续3个月。

2.3 抗丙型病毒性肝炎药的进展

目前，丙型病毒性肝炎治疗药物步入了特异靶向抗病毒的研发，对NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA抑制剂的研究成为热点。全球目前约有20个在研抗丙型肝炎新药，多个大型跨国制药企业都在进行相关的药物研发，如辉瑞、强生、诺华、罗氏、阿斯利康、先灵葆雅、百时美施贵宝等公司。2011年，美国FDA批准两个新药用于治疗丙型病毒性肝炎，分别是默克的伯赛匹韦(boceprevir，商品名victrelis)和美国Vertex制药公司的特拉匹韦(telaprevir，商品名incivek)。这两药都属于蛋白酶抑制剂，能阻止丙型肝炎病毒复制，都被期许为新一代的重磅炸弹，因为有人评价它们“或改变丙型病毒性肝炎的治疗方式”。以特拉匹韦的临床结果的解释这种评价:2 250例从未做过治疗或传统治疗不能奏效的丙型病毒性肝炎患者使用特拉匹韦与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联用，特拉匹韦能够持续产生病毒抑制作用，79%患者治愈，比只接受聚乙二醇α-干扰素标准治疗的患者高出45%。在24周内达到了持续应答，而常规治疗需要48周才能达到持续应答。伯赛匹韦可阻断丙型肝炎病毒复制再生途径可在更短时间内治愈更多患者。配合现有治疗手段，伯赛匹韦可使治愈率提高20%～25%，疗程缩短1/2。不少患者完成伯赛匹韦疗程6个月后，已检测不到HCV。正在研发中的药物公布的一些临床数据，也显示抗丙型病毒性肝炎的新药联合聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗丙型病毒性肝炎有明显优势。如百时美施贵宝公司在研制的核苷酸NS5A复制复合体抑制剂达拉他韦(daclatasvir，BMS-790052)的Ⅱb期临床中期分析结果发现，395位基因1型和4型初治丙型病毒性肝炎患者在使用2种剂量的达拉他韦联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周后，可获得比聚乙二醇干扰素联合利巴韦林控制组更高的病毒学应答(2种剂量的试验组分别为78%和75%，而对照组为43%)，而不良事件发生率相当。此外，核苷酸多聚酶抑制剂sofobuvir、CNS蛋白酶抑制剂啊asunaprevir和非核苷酸多聚酶抑制剂BMS-791325也在临床研究中，后者12周的疗效可达94%。

3 贡联兵:肝胆疾病辅助治疗药物的研究进展

3.1 常见的肝胆疾病辅助治疗药物

目前，常见的肝病疾病辅助治疗药物主要包括解毒类药、促肝细胞再生类药、利胆类药、促进能量代谢类药、促进蛋白质合成类药与中药制剂(抗炎类、降酶类)。

3.1.1 解毒类药:可以提供巯基或葡萄糖醛酸，增强解毒功能，主要有葡醛内酯(肝泰乐)、谷胱甘肽(古拉定、绿汀诺)、硫普罗宁(凯西莱、同达瑞)。(1)葡醛内酯在酶的催化下内酯环被打开，转化为葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸是体内重要解毒物质之一，能与肝内或肠内含有酚基、羟基、羧基和氨基的代谢产物、毒物或药物结合，形成无毒的葡萄糖醛酸结合物随尿排出体外;同时可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加、脂肪贮量减少。(2)还原型谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官，它与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对细胞中含巯基的蛋白和酶的破坏，对抗其对脏器的损伤。还能促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K)。(3)硫普罗宁具有提供巯基、解毒、抗组胺和清除自由基的作用，可促进肝糖元合成、抑制胆固醇增高，使血清白蛋白/球蛋白比值回升。其不良反应有过敏反应(如皮疹、皮肤瘙痒、面部潮红等)、消化系统反应(如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常)。临床用法与用量:0.2 g硫普罗宁溶于5% ～10%葡萄糖注射液250～500 mL中静脉滴注，qd，连续30 d。

3.1.2 促肝细胞再生类药:小分子多肽类活性物质用于各种重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期)的辅助治疗;高能多烯磷脂酰胆碱可用于各种类型的肝脏疾病，以及手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。(1)小分子多肽类活性物质，能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进肝细胞再生，防止来自肠道毒素对肝细胞进一步的损害，实验显示其对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，并且能提高D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭的存活力。临床用法与用量:促肝细胞生长素注射液(威佳)80～100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中，iv，qd，4～6或8～12周。(2)多烯磷脂酰胆碱是以大豆中提取的粗制磷脂物质精制而成，可补充肝损害伴有的磷脂丢失，通过补充人体外源性磷脂成分，并结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用;其次它还可以分泌入胆汁，起到稳定胆汁的作用。大剂量时偶尔会出现胃肠道紊乱(如腹泻);同时，该药含有苯甲醇，少数人对此会产生过敏反应。临床应用时严禁用电解质溶液稀释。

3.1.3 利胆类药:如腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸(忧思弗)、茴三硫(胆维他)。(1)腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与重要生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积。初始治疗:0.5 ～1 g，qd，iv，2 周;维持治疗:1 ～2 g，qd，po。(2)熊去氧胆酸用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。(3)茴三硫为分泌性利胆药，它不增加肝脏负担，可降低肝脏门脉压力，消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进肝细胞活化，有助于肝功能的改善和恢复。其适应证为胆囊炎、胆结石及消化不适，并用于急、慢性肝炎辅助治疗;用法与用量:25 mg，tid，po。

3.1.4 促进能量代谢类药:维生素类如维生素C、维生素E、复合维生素B等，另外，维生素K可参与肝脏合成凝血酶原，促进肝脏合成凝血因子。门冬氨酸钾镁参与三羧循环和鸟氨酸循环，促进细胞除极化和细胞代谢，维持正常功能，其注射剂仅作静脉使用，将1～2支门冬氨酸钾镁注射液(潘南金)溶于5%葡萄糖溶液中缓慢滴注，如有需要可在4～6 h后重复此剂量，或遵医嘱;但应注意，滴注过快时可能引起高钾血症和高镁血病。复方二氯醋酸二异丙胺(甘乐)可消耗和转运肝脂肪，降低动脉血中的三酰甘油及游离脂肪酸的浓度，改善肝细胞的能量代谢;用法与用量:40 mg，1日 1～2次，im、iv，或 40～80 mg，1日1～2次，ivgtt;偶见眩晕、口渴、食欲减退等不良反应，可自行消失。

3.1.5 促进蛋白质合成类药:包括人血白蛋白、支链氨基酸、复合氨基酸胶囊等。

3.1.6 中成药:对于病毒性肝炎，可用草仙乙肝胶囊、复方三叶香茶菜、水飞蓟滨、海麒舒肝胶囊、护肝颗粒、护肝宁片、护肝片、双虎清肝颗粒、岩黄连注射液等;藏茵陈、齐墩果酸片可用于黄疸型肝炎;胆康片、胆石片可用于胆结石;清肝利胆胶囊、消炎利胆胶囊、消炎利胆片用于胆囊炎、胆管炎;大豆磷脂散用于肝损害;胰胆舒颗粒用于胰腺炎。

3.2 肝胆疾病辅助治疗药的研究进展

(1)第1代甘草酸制剂:1945年，荷兰学者Revers首先报道甘草治疗胃溃疡有良效;1948年，甘草酸是甘草的有效成分被发现，经过吸附提取，制成甘草甜素片剂和注射剂，成为第1代甘草酸制剂;20世纪60年代初，英国发明甘珀酸钠，广泛用于治疗胃溃疡。(2)第2代甘草酸制剂:1988年，经过进一步化学及制剂研究及改进，复方甘草酸苷在中国上市，其主要成分为β体甘草酸单铵盐，可用于肝炎及皮肤病的治疗，疗效较好。(3)第3代甘草酸制剂:1994年，第3代甘草酸制剂(α、β体甘草酸二铵盐，甘利欣)问世，并在此后有了不同的剂型，在我国临床应用十分广泛。甘草酸的研发是从甘草酸粗提混合物开始，经历了以β体甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂、β体甘草酸单铵、α体甘草酸为主，直至异甘草酸镁、甘草酸二胺脂质复合物的升级的历程。

3.3 常用的肝胆疾病辅助治疗中草药

目前，国内外对病毒性肝炎的治疗尚无特效药物，大多采用对症、保肝等手段。近年来，人们从中草药中找到了不少有保肝作用的药物。肝脏疾病专家提醒大家，中草药对保肝、护肝有一定的疗效，但是一定要在医生的指导下使用。常用的肝胆疾病辅助治疗中草药有灵芝、甘草、垂盆草、冬虫夏草、五味子、猪苓、丹参、姜黄等。中药保肝独辟新径，复合组方突破了单方的局限，使效果增强;同时，可综合改善临床症状。

［1］Mommeja-Marin H，Mondou E，Blum MR，et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection:analysisand review ofthe literature［J］.Hepatology，2003，37(6):1309-1319.

［2］Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level［J］.JAMA，2006，295(1):65-73.

［3］Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load［J］.Gastroenterology，2006，130(3):678-686.

［4］European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:managementofchronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2009，50(2):227-242.