慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的进展

斯崇文(北京大学第一医院，北京 100034)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布，全球慢性HBV感染者约为3.5亿人;每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞性肝癌(HCC)［1，2］。我国自 1992年起对全国新生儿接种乙肝疫苗纳入计划免疫后，1～59岁一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%。其中慢性乙型肝炎患者约为2 000万人，是我国肝硬化和HCC的主要病因，对人民健康危害极大。

1 抗病毒治疗的重要性和必要性

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是进展性、难治性的传染病，可进展为肝硬化和HCC，发生的原因与持续高病毒水平密切相关，而感染性疾病最重要的治疗就是病原学治疗。Mommeja－Marin等［3］对26个前瞻性研究中血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV－DNA)水平与肝组织病变的相关性进行回顾分析，发现病毒载量水平或变化与组织学分级、生化及血清学反应具有显著的统计学意义和相关性，经过抗病毒治疗患者的肝组织炎症活动指数(HAI)得到了显著改善，由此可见，抗HBV治疗的目标应该是深刻和持久的病毒抑制。同时，有研究显示，高病毒载量与肝硬化和HCC的发生成正相关［4，5］。因此，抗病毒治疗是非常重要与必要的。

2 慢性乙型病毒性肝炎的治疗目标与治疗终点

2.1 CHB的治疗目标

欧洲肝病研究学会(EASL)指南2009版治疗目标为:通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC，改善生活质量和提高生存率。中华医学会肝病分会、感染病分会2010年版指南关于CHB治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。从2个指南可看出:持久和最大限度抑制HBV才能达到CHB的治疗目标。

2.2 CHB的治疗终点

(1)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)(+)CHB理想的治疗终点为持续地HBsAg转阴伴有或不伴有血清转换;满意的治疗终点为持续地病毒学应答、生化应答和HBeAg血清转换;基本的治疗终点为持续地HBV DNA检测不出［实时聚合酶链式反应(PCR)检测法显示HBV DNA＜10～15 IU·mL－1或用最敏感的 PCR检测法显示 HBV DNA＜下限值］［6］。(2)HBeAg(－)CHB理想的治疗终点为持续地HBsAg转阴和伴有或不伴有血清转换;基本的治疗终点为持续地HBV DNA检测不出。(3)HBeAg(+)和(－)CHB理想的治疗终点为停止治疗后持续HBsAg转阴伴有或不伴有血清转换;滿意的治疗终点为停止治疗后持续病毒学和生化应答［HBeAg(+)CHB，持续HBeAg血清转换］，基本的治疗终点为长期治疗中维持病毒学应答。

3 慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗药物及疗效

国内、外批准上市的主要抗HBV药有二类，一类是α干扰素，包括普通α干扰素、聚乙二醇化α干扰素(有pegIFN α－2a和pegIFN α－2b);另一类为核苷(酸)类似物，主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦(国内正在做临床试验，美国、欧盟已批准上市)。这二类抗病毒药各有其优缺点，α干扰素的优点为:(1)有免疫调控和抗病毒作用;(2)HBeAg血清转换率较高，疗效较持久;(3)无耐药性;(4)有固定疗程。α干扰素的缺点为:(1)抑制病毒作用较弱、较慢;(2)不良反应较明显;(3)需要注射给药;(4)适应证较窄，不宜用于肝脏失代偿期患者。核苷(酸)类似物的优点为:(1)抑制病毒作用强而快;(2)不良反应少而轻微;(3)可口服给药;(4)适应证较广，可用于肝脏失代偿期患者。核苷(酸)类似物的缺点为:(1)疗效不够持久，停药后易复发;(2)HBeAg血清学转换率低;(3)不产生HBeAg血清转换者，无固定疗程，须长期维持治疗;(4)长期应用可产生耐药，使病毒突破和反弹、丙氨酸转氨酶(ALT)升高及病情恶化;(5)未达到治疗终点而停药者可出现病情恶化，尤其对肝硬化患者可发生肝衰竭。

多项研究对目前各抗病毒药治疗HBeAg(+)CHB的疗效进行了观察，结果显示，治疗1 a疗效显著。其中HBeAg血清转换率方面，除阿德福韦酯为12%外，聚二乙醇化α干扰素、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦均超过20%，分别为30%、22%、22%、26%、21%;HBV DNA检测不出的比例方面，聚二乙醇化α干扰素为25%，拉米夫定为39%，阿德福韦酯为21%，恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦则更显著，分别为67%、60%、74%;ALT复常率方面，除聚二乙醇化α干扰素为39%、阿德福韦酯为48%外，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦均超过65%，分别为66%、68%、77%、69%。另有研究对各抗病毒药治疗HBeAg(－)CHB的疗效进行了观察，治疗1 a，HBV DNA检测不到的比例方面，聚二乙醇化α干扰素为63%，拉米夫定为72%，阿德福韦酯为51%，恩替卡韦为90%，替比夫定为88%，替诺福韦为92%;ALT复常率方面，各药分别为38%、74%、72%、78%、74%、77%，各抗病毒药对HBeAg(－)CHB均显示出很好的疗效。

4 慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗策略

CHB需要长期抗病毒治疗，在评估选择哪种抗病毒药治疗时，应考虑疗效、安全性、耐药性、药品价格、使用的方便性和患者的意愿及依从性。抗病毒初始治疗应首选高效、低耐药的抗病毒药，如恩替卡韦、替诺福韦;优化的个体化治疗;加强核苷(酸)类似物耐药的预防和管理，以提高疗效及减少耐药，达到治疗目标和终点。

4.1 核苷(酸)类似物抗病毒强度及耐药基因屏障

耐药基因屏障指产生抗病毒耐药需要的耐药位点数。拉米夫定于1998年上市，至今已十余年，其抗病毒强度为(++)，耐药基因屏障为1;2002年上市的阿德福韦酯抗病毒强度为(+)，耐药基因屏障为1;2005年上市的恩替卡韦、2006年上市的替比夫定、2008上市的替诺福韦抗病毒强度均为(++++)，但替诺福韦的耐药基因屏障尚未发现，恩替卡韦的耐药基因屏障为3，替比夫定为1。

有研究［7－9］观察了各核苷(酸)类似物治疗后的耐药率，结果显示，替诺福韦尚未发现耐药位点，但对阿德福韦酯有交叉耐药;拉米夫定、阿德福韦酯治疗5 a后的耐药率呈递进趋势，分别为 23%、46%、55%、63%、71% 和 0、3%、11%、18%、29%，但阿德福韦酯耐药率要显著低于拉米夫定;替比夫定在第1年耐药率为5%，第2年增至25%;恩替卡韦治疗6 a后仍显示出极低的耐药率，第1、2年均＜1%，后面4 a均＜1.2%。另有研究分别观察了恩替卡韦治疗初治CHB患者和拉米夫定耐药的CHB患者6 a的耐药率，结果显示，对于拉米夫定耐药患者，恩替卡韦耐药率也递增，从6%增至57%，但对于初治患者，恩替卡韦的耐药率则极低，第1年为0.2%，第2年为0.5%，后面4 a均为1.2%。

Marcellin［10］进行随机、双盲、阳性对照、多中心试验观察了替诺福韦治疗CHB患者48周的临床疗效，对照组使用阿德福韦酯，结果显示，治疗48周后，替诺福韦组(日剂量300 mg)的临床疗效更显著，与阿德福韦酯组(日剂量10 mg)比较，差异具有统计学意义，且2组的安全性一致。另有研究对替诺福韦治疗初治CHB患者、拉米夫定及阿德福韦酯耐药CHB患者的疗效进行回顾性队列分析发现，替诺福韦治疗12个月疗效显著，治疗中无病毒突破，仅1例患者有一过性的轻度肌酐升高。

van Bömmel等［11］对替诺福韦与阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的CHB患者抗HBV疗效进行对比，高病毒载体的53例患者，35例给予替诺福韦治疗72～130周，18例给予阿德福韦酯治疗60～80周，观察治疗48周后患者HBV DNA水平的变化。替诺福韦治疗的所有患者仅在几周就表现出强大的、早期的HBV DNA ， ， HBV DNA下降水平则存在着相当大的个体差异，仅44%患者HBV DNA水平低于下限值，而替诺福韦组为100%，2组差异有统计学意义(P＜0.001);2组均未发生严重不良反应。长期治疗至130周时，无证据表明使用替诺福韦治疗的患者中存在HBV表型耐药。因此，替诺福韦可能成为拉米夫定耐药的HBV感染患者治疗的有效替代。

国内、外指南对CHB患者抗病毒治疗的推荐:EASL(2012年版)建议使用聚乙二醇化α干扰素与核苷(酸)类似物治疗，后者首选恩替卡韦或替诺福韦。AASLD(2009年版)推荐初治首选聚乙二醇化干扰素α－2a、替诺福韦或恩替卡韦治疗。我国CHB防治指南(2010年版)建议，如条件允许，初治时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。APASL(2012年版)亦优先推荐使用恩替卡韦或替诺福韦。

4.2 CHB的优化治疗

应实现优化的个体化治疗方案，治疗前基线低HBV DNA(2×7 lg IU·mL－1)载量和高ALT［≥2个正常上限值(ULN)］水平可获得更好的抗病毒疗效;抗病毒治疗后的早期病毒学应答，可以预测持久疗效和降低耐药率;建立核苷(酸)类似物治疗的路线图概念。

总之，对于CHB患者，早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率;核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗;早期病毒应答观察时间因不同核苷(酸)类似物而异，拉米夫定或替比夫定为24周，阿德福韦酯为48周，恩替卡韦或替诺福韦的观察时间尚有争论;HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高、重复性好的实时PCR法检测;早期病毒应答指HBV DNA降至低于检测值下限。

4.3 加强核苷(酸)类似物耐药的预防、治疗与管理

抗病毒耐药会使治疗失败，使病毒学突破、ALT升高及组织学病变恶化;导致肝脏疾病进展，如肝炎急性发作、肝脏失代偿、肝衰竭和提高发生肝硬化、HCC的风险及导致肝移植失败;发生交叉耐药、多药耐药，给后续抗病毒治疗造成困难。

因此，为预防核苷(酸)类似物耐药，应做到:(1)仔细询问抗病毒治疗史，如是否用过核苷(酸)类似物治疗，如用过，应详细询问药物种类、剂量及疗程、疗效和耐药。如有条件，应作耐药突变检测。(2)避免不必要和不规则的治疗。(3)初始治疗选用高效、低耐药的核苷(酸)类似物，如恩替卡韦、替诺福韦，以快速持续抑制病毒载量至不可测水平，应选择高耐药基因屏障的抗病毒药。(4)加强耐药监测:定期(3～6个月)进行HBV DNA定量检测，早期发现病毒学突破;必要时作耐药突变检测。(5)加强患者对疾病的认识和提高患者依从性。(6)早期应答不完全，则应及时换药或加药。(7)避免低耐药基因屏障的核苷(酸)类似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯单药或(和)序贯治疗。

在患者依从情况下，早期发现病毒学突破时，应及时换用或加用无交叉耐药的抗病毒药进行挽救治疗。拉米夫定耐药者，首选换用替诺福韦或加用阿德福韦酯，或者换用恩替卡韦(但有恩替卡韦耐药风险);阿德福韦酯耐药者，首选换用恩替卡韦(以前没有拉米夫定耐药)，或者加用拉米夫定或替比夫定，或者换用替诺福韦(但存在交叉耐药);替比夫定耐药者，首选换用替诺福韦或加用阿德福韦酯，或者换用恩替卡韦(但有恩替卡韦耐药风险);恩替卡韦耐药者，首选换用替诺福韦，或者加用阿德福韦酯。

［1］Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection——natural history and clinical consequences［J］.N Engl J Med，2004，350(11):1118－1129.

［2］World Health Organizaion.Hepatitis B(Revised August 2008)［EB/OL］.［2010 －12 －9］.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.

［3］Mommeja－Marin H，Mondou E，Blum MR，et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection:analysisand review ofthe literature［J］.Hepatology，2003，37(6):1309－1319.

［4］Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level［J］.JAMA，2006，295(1):65－73.

［5］Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load［J］.Gastroenterology，2006，130(3):678－686.

［6］European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2009，50(2):227－242.

［7］Locarnini S.Primary resistance，multidrug resistance，and cross－resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure［J］.Hepatol Int，2008，2(2):147－151.

［8］Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2007，357(25):2576－2588.

［9］Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2－Year GLOBE trial RESULTS:telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2009，136(2):486－495.

［10］Marcellin P，Heathcote EJ，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2008，359(23):2442－2455.

［11］van Bömmel F，Wünsche T，Mauss S，et al.Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudineresistant hepatitis B virus infection［J］.Hepatology，2004，40(6):1421－1425.