原发性干燥综合征研究新进展

林进 陈伟钱

●述 评

原发性干燥综合征研究新进展

林进 陈伟钱

林进女，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科副主任，博士，硕士生导师。曾赴德国吕贝克大学风湿免疫研究所作博士后研究。现为浙江省医学会风湿病学分会副主任委员，中华医学会风湿病学分会委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会委员，浙江省医学会内科学分会委员兼秘书，浙江省医学会疼痛学组委员。长期从事风湿免疫学的一线临床和基础科研工作，特别是在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性血管炎等疾病的诊治方面积累了丰富的经验。主持和参与国家十一五科技攻关项目子课题和浙江省科技厅、卫生厅、教育厅等20多项课题。以第一或通信作者在国内外发表论文30余篇。

1 pSS发病机制新进展

pSS是一种慢性炎症性自身免疫病，可累及多个脏器，起病隐匿，发病机制至今仍不明确，目前认为与基因和环境等多种因素有关。近年来，关于发病机制的多个研究在TOP期刊上发表，现介绍如下。

2013年Okuma等[2]学者提出上皮细胞转录因子IκB-ζ的缺乏与pSS发病机制相关。该研究发现缺乏IκB-ζ的小鼠可出现pSS样炎症，表现为以淋巴细胞浸润为主的泪腺炎和自身抗体产生。当泪腺上皮细胞缺乏IκB-ζ时，上皮细胞凋亡增加。进一步研究发现上皮细胞IκB-ζ表达是通过STAT3介导的，提示上皮细胞功能异常是由STAT3介导的IκB-ζ损伤，从而激活自身反应淋巴细胞所致。

Ⅰ型干扰素（IFN）具有广泛的生物学功能，可防御病毒感染和激活免疫系统，与pSS发病机制相关。有研究表明，pSS患者外周血和唾液腺Ⅰ型IFN诱导基因表达升高，并与SSA/SSB抗体滴度相关，因此针对Ⅰ型IFN信号途径的靶向治疗可使外周血Ⅰ型IFN升高的pSS患者受益[3]。

意大利学者发现pSS患者唾液腺IL-34 mRNA和蛋白表达水平升高，其表达与CD14brightCD16+单核细胞相关，提示IL-34与pSS涎腺炎症发病机制密切相关[4]。

毒蕈碱受体3（M3R）抗体是影响腺体细胞分泌功能的关键因素，与pSS患者唾液腺腺体功能障碍有关。上世纪90年代发现水通道蛋白（AQP）参与调节水分子的运输，其中AQP5被证实在人类唾液腺上皮细胞表达，与唾液腺腺泡细胞分泌功能相关[5]。Lee等[6]发现M3R自身抗体能抑制pSS患者唾液腺细胞AQP5表达，与患者腺体分泌功能减退相关。He等[7]研究发现，大多数pSS患者抗M3毒蕈碱乙酰胆碱受体多肽（M3RP205-220）抗体阳性，且该抗体阳性与患者唾液流率密切相关，提示抗M3RP205-220抗体可能具有诊断pSS的价值。

pSS患者易出现淋巴瘤，但具体机制不明，而pSS患者涎腺生发中心形成与淋巴瘤的发生密切相关。Reksten等[8]发现涎腺生发中心形成的pSS患者存在多个基因变异，如CCL11（eotaxin）、B细胞相关AICDA、BANK1和BCL2、IL17A、ICA1、PKN1以及NF-κB途径相关CARD8、IKBKE和TANK基因。

2 pSS最新分类标准

2012年ACR根据干燥综合征国际临床合作联盟（SICCA）的队列数据研究提出pSS新的分类标准[1]，更强调客观指标，去除了主观指标，如口干、眼干等主观症状。下列3项指标中符合两项，同时排除继发性疾病（其中增加了IgG4相关疾病，去除了淋巴瘤），即可考虑pSS：（1）抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La阳性，或类风湿因子（RF）阳性和ANA滴度＞1∶320；（2）唇腺活检病理提示灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎≥1个/4mm2；（3）角结膜染色≥3分（患者近期未使用治疗青光眼的滴眼液，5年内无角膜和美容性眼睑手术）。同时必须排除：颈、头、面部放疗史，丙肝病毒感染，获得性免疫缺陷综合征，结节病，淀粉样变，移植物抗宿主病，IgG4相关疾病。

2012年ACR分类标准诊断pSS的敏感度和特异度分别为85%和97%。与2002年欧美标准（AECG）比较[9]，缺乏抗SSA和（或）抗SSB抗体的患者仅可符合2012年ACR分类诊断。但是产生后者的SICCA队列中纳入的pSS患者病情较轻。因此，如按照2012年ACR标准，部分病情重的患者具有以下症状，如低补体血症、生发中心形成、多发性神经病变或腮腺肿胀，可能因无干燥性角结膜炎而会被漏诊[9]。

3 唾液腺超声检查在pSS诊断中的应用

超声是无创性、简单、易于操作、重要的评价唾液腺的影像学工具，但2002年AECG和2012年ACR分类标准中均未包括唾液腺超声诊断。为评价大唾液腺超声检查取代唾液腺造影后修订的AECG分类标准诊断pSS的准确度，Milic等[10]分别评价唾液腺超声检查、唾液腺造影或唇腺活检3种不同检查同时联合症状和抗体诊断pSS的准确性，结果提示，190例研究对象中有140例符合pSS的AECG诊断标准，而另外50例为非pSS患者。在这140例pSS患者中有129例（92%）唾液腺超声检查阳性，123例（88%）唾液腺造影阳性，93例（66%）唇腺活检阳性。此外，140例pSS患者中有88例（63%）患者满足超声诊断标准，85例（61%）患者满足造影诊断标准，71例（51%）患者满足唇腺活检诊断标准。被归类为非pSS患者的50例研究对象中无一例满足以上任何一种pSS诊断标准。3种诊断标准的准确性均高且非常相近，相应的ROC曲线下面积分别为超声0.99、造影0.98和唇腺活检0.97，说明在AECG分类标准中，大唾液腺的超声检查可取代唾液腺造影用于诊断pSS。

法国学者进一步研究发现[11]，多普勒超声波形分析和唾液腺体大小对诊断pSS价值小，而唾液腺体结构评分（低回声或高回声）具有重要的诊断价值。具体唾液腺体结构评分如下：0级：正常的唾液腺体；1级：颌下腺具有低回声区；2级：腮腺具有多个低回声区（＜2mm）和高回声带；3级：颌下腺具有多个低回声区（2～6mm）和高回声带；4级：腮腺具有多个低回声区（＞6mm）。超声评分越高，诊断pSS可靠性越高。

4 pSS疾病活动度评价指标

近年来，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）干燥综合征工作组提出了疾病活动指数（ESSDAI）[12]和患者报告指数（ESSPI）[13]，并对pSS患者进行系统评估。近期的研究证实，ESSDAI和ESSPRI是pSS患者临床评价的有效可靠指标，可用于临床试验的疗效判断[14-15]。其中，ESSDAI包括12个项目，涉及一般症状、淋巴结肿大、腺体、关节、皮肤、肺、肾脏、肌肉、周围神经、中枢神经、血清和生物学标志多个方面，每个项目所占权重不同。同时根据不同程度评分，各系统受累的程度乘以相应权重并累加得到总分，最高总分123分。

5 pSS治疗进展

目前pSS缺乏特异性治疗，现有治疗方案包括局部和系统治疗，目的在于减轻症状，预防因长期的口、眼干燥造成局部损伤，阻止疾病进展，防治该病造成的器官系统损害，延长患者生存期。人工唾液以及人工泪液可改善口干和眼干症状；M3R受体激动剂可刺激外分泌腺分泌涎液和泪液，适用于外分泌腺残余功能尚可的pSS患者。羟基氯喹和小剂量糖皮质激素可用于缓解患者疲劳、关节痛和肌痛等症状。2013年6月EUALR会议公布的RCT试验中，120例pSS患者随机分为羟基氯喹组和安慰剂组，24周后所有患者均使用羟基氯喹治疗，随访至48周，结果未发现羟基氯喹能改善pSS患者症状[16]。

当pSS患者出现血管炎或系统损害时，如合并间质性肺炎、神经系统损害、肾小球肾炎、肝脏损害、血细胞减少和肌炎等，可使用大剂量糖皮质激素和其他免疫抑制剂，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等药物。

近年来，pSS新的药物出现以及临床试验开展，现介绍如下。

5.1 阿贝西普疗（Abatacept） 瑞士学者观察了Abatacept治疗11例重症pSS患者[17]，结果显示，Abatacept虽能明显改善临床反应良好患者的唾液流率（7/11），但患者总唾液分泌水平及血清总免疫球蛋白、IgG水平在治疗前后无明显变化。唾液腺组织病理学提示，局部淋巴细胞浸润灶显著减少；免疫组化显示唾液腺局部FOXP3及T细胞表达水平下降。Abatacept治疗pSS患者6个月虽可改善局部细胞学表现，但对患者唾液流率改善有限。Merimers等[18]进一步临床试验证实Abatacept可显著降低15例pSS患者ESSDAI和ESSPRI评分。

5.2 贝利木单抗（Belimumab） 2012年11月ACR会议上公布了意大利学者一项Belimumab治疗抗SSA/SSB阳性pSS患者的Ⅱ期临床研究（BELISS研究）[19]，分别于第0、2、4周给药10mg/kg，以后每4周给药1次，观察24周。结果显示，19/30例（63%）患者达到临床缓解；患者ESSDAI评分及ESSPRI评分均显著下降，眼干、疲劳及疼痛等临床表现明显改善，血清抗SSA/SSB抗体滴度下降，血IgG、IgA、Kappa和Lambda轻链、RF下降，但唾液流量和泪液试验无明显改变。2013年6月EULAR会议上，研究者公布了新近研究成果，Belimumab治疗后，pSS患者唇腺淋巴细胞浸润性灶减少，B细胞、B/T细胞比例、BAFF表达的细胞明显下降。进一步从组织学角度证实了Belimumab的疗效[20]。

5.3 骨髓间充质干细胞（MSC） 我国学者使用异基因MSC移植治疗活动期pSS患者[21]，移植后患者疾病活动度评分明显下降，使用糖皮质激素剂量减少，口干、眼干症状改善，动态及静态唾液流率得到部分恢复，血清球蛋白及抗SSA/SSB抗体水平明显下降，并且无严重不良反应发生。进一步研究表明，CXCR4/SDF1介导的MSC体内迁移至受损唾液腺组织，以及MSC促进Treg/Th17细胞亚群平衡诱导的免疫耐受参与了MSC移植对动物模型及pSS患者的治疗。因此，MSC移植治疗pSS具有一定的临床应用前景。

5.4 利妥昔单抗（Rituximab） 近期美国学者用Rituximab治疗12例pSS患者[22]，在第1、15天分别给予Rituximab 1g，随访52周后未发现严重不良反应。患者疲乏和口干在第26周时有部分改善，但泪液和唾液腺客观指标无改善。Rituximab治疗后B细胞恢复时，主要以过渡性B细胞为主，缺乏记忆B细胞。血清B细胞活化因子水平在治疗后显著上升，而血SSA/SSB和M3R受体抗体水平无明显变化，提示Rituximab治疗pSS患者能有效清除B细胞，无明显不良反应，但仅有部分临床疗效。

Gottenberg等[23]对74例伴有系统损害的pSS患者给予Rituximab1g×2次或375 mg/m2×4次，随访5年。47例（60%）患者经Rituximab治疗后好转，ESSDAI评分从11降至7.5，糖皮质激素剂量从17.6mg/d降至10.8mg/d。41例患者需要再次Rituximab治疗。出现3例严重感染，2例癌症相关死亡。该项研究显示，疾病活动强且伴有系统损害的pSS患者更能从Rituximab治疗获益。

6 总结

近年来人们对pSS发病机制有新认识。2012年ACR新分类标准的公布和唾液腺超声检测的应用，对pSS患者的诊断和治疗产生了重大的影响。新的药物不断涌现以及大量临床试验的开展，将使临床医师和患者获得更多的选择，然而药物的疗效和安全性仍有待证实。

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2013-06-29）

（本文编辑：严玮雯）

310003 杭州，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科