垂体腺瘤药物治疗的研究进展

王彬彬， 刘 宁

垂体腺瘤(pituitary adenoma)较为常见，在颅内肿瘤发病率中仅次于胶质瘤和脑膜瘤，常引起垂体功能亢进、低下或者鞍区重要结构受压，影响患者正常的内分泌及神经功能，如停经、泌乳、性功能障碍、肢端肥大、巨人症、皮质醇增多症、头痛、视力下降、视野缺损、复视等［1］。近年来，随着影像技术的发展和检验手段的进步，垂体瘤的检出率正逐年增加［2］，越来越多的患者面临不同治疗方案的选择。目前，虽多数患者经手术治疗能取得良好效果，但随着对垂体腺瘤发病机制研究的不断深入和相关药物的研发，药物治疗受到了高度重视。药物治疗的目的在于减少激素的异常分泌，缓解内分泌症状，尽可能缩小肿瘤体积甚至消除肿瘤。现就不同类型垂体腺瘤的药物治疗展开全面综述，进一步阐明相关药物的作用机制及适用范围。

1 泌乳素腺瘤(prolactinoma，PRL)

PRL腺瘤在功能性垂体腺瘤中最为常见，常表现为 Forhis-Albright综合征［1］，即停经、溢乳、不育等，同时也是导致男性性功能障碍的重要原因。目前，多巴胺受体激动剂(dopamine agonists，DA)用于治疗PRL腺瘤取得确切的疗效已得到国内外专家的认可。DA主要是通过与细胞表面的D2受体结合，一方面使细胞内腺苷酸环化酶活性降低，抑制泌乳素的合成和释放;另一方面导致肿瘤细胞内线粒体、内质网、高尔基体等减少或消失，从而缩小瘤灶［3］。DA 代 表 药 物 有 溴 隐 亭 (bromocriptine，BRC)、卡麦角林 (cabergoline，CAB)、喹高利特(quinagolide，CV)等。

1.1 溴隐亭(bromocriptine，BRC)

BRC是治疗PRL腺瘤的经典药物，半衰期为3～4 h，最大效应维持5～8 h，作用持续8～12 h。多数学者推荐初始剂量为2.5 mg，需每天服药2～3次，逐步加量并根据血清PRL水平做出相应调整。常见的副作用有头晕、头痛、胃肠道不适等。

目前BRC作为国内PRL腺瘤药物治疗的首选。经BRC治疗后多数育龄期女性患者可恢复月经及生育能力，多数男性患者可恢复血清睾酮水平并提高精子质量。Molitch等［4］认为妊娠合并垂体瘤患者孕期需要定期评估视力视野、头颅MR等，发现肿瘤进展可用BRC迅速控制病情，但BRC对母体和胎儿是否存在影响仍存在争议。术前使用BRC可使肿瘤体积缩小，减轻对周边组织的压迫、侵犯，有利于减少手术创伤。但BRC仍存在以下不足:(1)BRC与D2受体结合的特异性稍差，副反应相对较重，部分患者不能耐受;(2)半衰期短，需每日多次服药，患者依从性相对较差;(3)停药后容易出现肿瘤重新增大、PRL再度升高的反跳现象。(4)部分学者认为用药后肿瘤质地变韧会增加手术难度等。

1.2 卡麦角林(cabergoline，CAB)

CAB是长效新型麦角生物碱类的DA，对D2受体有着高度选择性和亲和力。CAB与BRC相比:(1)抑制PRL分泌的作用更强，0.6 mg CAB与2.5 mg BRC效价相当;(2)半衰期高达62～115 h，每周给药1～3次即可，且停药较长一段时间内仍有抑制PRL分泌的效应;(3)降低血清PRL水平及恢复排卵性月经的有效率高于BRC;(4)不良反应轻，耐受性好;(5)价格较贵。

1.3 喹高利特(quinagolide，CV)

CV是人工合成的非麦角类的新型DA，显著抑制PRL分泌而不影响其他垂体激素的正常分泌。与BRC相比:(1)抑制PRL分泌的作用更强，75 μg相当于BRC 2.5 mg;(2)半衰期长达17 h，每天给药一次即可，一般开始3天25 μg/d，以后3天加至50 μg/d，第7天开始加至75 μg/d，逐步增加继而达到维持剂量;(3)缩小肿瘤体积的效果显著;(4)催吐及体位性低血压副作用比BRC强13倍。近年来长期使用BRC、CAB及CV导致心脏瓣膜纤维化［5］的报道也越来越多。

总之，BRC在国内仍作为治疗PRL腺瘤的首选，CAB及CV在国内仅用于对BRC抵抗或不能耐受的患者;而在国外，CAB已作为PRL腺瘤治疗的首选药物［6］。

2 生长激素腺瘤(somatotroph adenomas)

GH腺瘤在功能性垂体腺瘤中仅次于PRL腺瘤，早期为微腺瘤，生长缓慢，主要因过多的GH刺激骨、软组织及内脏过度生长，出现典型的肢端肥大、巨人症、垂体功能低下、代谢紊乱、呼吸道及心血管等改变其病死率较高［1］。手术治疗GH微腺瘤的治愈率可达80% ～90%，但对于大腺瘤、巨大腺瘤的治愈率不足50%［7］。药物治疗的目标是减轻或消除肿瘤压迫、改善或恢复肿瘤引起的生长激素亢进症状，保留残存垂体功能。患者血浆GH水平及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平常可以用来评估相关药物的疗效［8］。目前用于治疗GH腺瘤的药物主要有多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物以及新近研发的生长激素受体拮抗剂。

2.1 多巴胺受体激动剂

DA除了用于PRL腺瘤的治疗外，在GH腺瘤的药物治疗中也扮演重要角色，其主要通过抑制肿瘤细胞分泌GH进而缓解内分泌症状。但DA用于治疗GH腺瘤存在以下不足:(1)治疗GH腺瘤所需剂量一般较PRL腺瘤还要高，副作用更重;(2)DA能够改善部分肢端肥大患者的症状，但难以使GH和IGF-1水平恢复正常，减小肿瘤体积的效果更不肯定［9］。Suda 等［10］报道联合 CAB、奥曲肽治疗 GH腺瘤在白种人及日本人中取得了不错的疗效。

2.2 生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSTA)

生长抑素受体(SSTR)分1～5五种亚型，90%GH腺瘤表达SSTR2及SSTR5，这使SSTA用于治疗GH腺瘤成为可能［11-12］。药物与SSTR2和SSTR5亲和力的差异很大程度上影响了治疗效果。由于天然SS半衰期短，强烈抑制胰岛素分泌，静脉泵入使用不便，停药后反跳严重，所以不适合GH腺瘤的长期治疗。半衰期较长的SSTA被不断的研发并应用于临床。常用的有奥曲肽(octreotide)、奥曲肽长效制剂(octreotide LAR)、缓释兰瑞肽(lanreotide)、帕瑞肽(pasireotide)等。

2.2.1 奥曲肽(octreotide) 奥曲肽是治疗GH腺瘤最常用的药物，LAR为其长效制剂。由于奥曲肽与SSTR2结合力很高，与SSTR5的结合力稍低，多数患者能够取得较为理想的效果。但部分患者肿瘤细胞SSTR2数目较少，那么该药的效果则会降低。奥曲肽对GH的抑制较强，半衰期80～113 min，皮下注射后2～6 h对GH抑制达到高峰，推荐剂量50～500 μg，每天3次皮下注射。临床实验证明单次注射LAR 20 mg或30 mg可以抑制血浆GH水平达4～6周，每4周1次，使用2～3次后多数可获得稳定的血药浓度。心动过缓和消化道反应是其主要副作用。奥曲肽的中长期治疗中半数患者出现胆结石可能与其抑制胆囊收缩及减少胆囊收缩素分泌相关。奥曲肽不仅可以显著降低GH水平，而且53%的患者血IGF-1可降至正常。但是奥曲肽对缩小肿瘤体积并不令人满意，且停药1个月后20%的垂体瘤可再度增大。

2.2.2 缓释兰瑞肽(lanreotide) 兰瑞肽(lanreotide)是新研发的缓释型SSTA。与奥曲肽相比，半衰期更长，与受体的结合能力更强，消化道副作用轻微，但胆石症的发生风险仍较高。Caron等［13］认为:每10～14天肌注兰瑞肽对GH和IGF-1的抑制作用最强，一般患者血浆 GH降至2.5 μg以下，59%～72%患者的IGF-1水平降至正常，60%患者垂体瘤体积明显缩小。

2.2.3 帕瑞肽(pasireotide，SOM230) SOM230 作为广谱的SSTA，与SSTR1～3和SSTR5都有较高的结合力［14］，对SSTR5的结合力和功能活性分别为奥曲肽的40倍和158倍。半衰期为11.8 h，达峰时间0.56 ～0.69 h，药物清除率为8 ～9 L/h，血药浓度与剂量呈线性关系。消化道不适为其主要不良反应［15］。细胞、动物实验表明，SOM230 对 GH、IGF-1的抑制程度更强，抑制时间更为持久。初期临床及延长试验结果显示，SOM230可以有效控制新发、持续和复发型肢端肥大患者的GH及IGF-1水平。有关SOM230的2项Ⅱ期试验及1项Ⅲ期试验的结果也预示了SOM230在治疗GH腺瘤方面将有更为广阔的前景。

2.3 GH受体拮抗剂

培维索孟(pegvisomant)通过基因工程的方法将GH进行人工改造，研发出培维索孟［16］。该药物与GH竞争受体，阻断其与相应受体结合，从而减轻过多GH产生的内分泌症状。这本质上只是一种对症治疗，药物本身并不影响肿瘤的生长，也不影响肿瘤合成及分泌GH。Van der Lely等［17］一项调查研究结果显示:培维索孟对肢端肥大患者治疗是安全、有效的;肿瘤体积增大、肝药酶升高以及注射部位脂肪代谢障碍的发生率较低。培维索孟给GH腺瘤治疗提供了新的思路。更加安全、有效的GH受体拮抗剂仍有待进一步研发。

3 促肾上腺皮质激素瘤(adrenocorticotropic hormone adenoma)

ACTH腺瘤占功能性垂体瘤的5% ～10%，多见于青年女性，肿瘤自主分泌过多的ACTH，引起肾上腺皮质增生，导致皮质醇增多症［1］。甲吡酮(metyrapone)、酮康唑(Ketoconazole)、氨鲁米特(aminoglutethimide)等药物主要通过抑制皮质醇合成过程中部分酶的活性，降低血皮质醇水平，暂时缓解症状，对肿瘤细胞本身无明显抑制。有报道称甲吡酮控制高皮质醇血症的有效率高达80%［18］。而单独使用DA治疗ACTH腺瘤的效果并不确切。

近来生长抑素类似物SOM230(pasireotide)用于治疗ACTH腺瘤越来越受重视。由于分泌ACTH的垂体瘤细胞主要表达SSTR5，其次是SSTR2和SSTR1，SOM230对SSTR5的结合力和功能活性较强，从而抑制ACTH释放。Batista等［19］细胞实验发现，SOM230能对6组ACTH原代细胞中的5组产生抑制，并可以抑制所有肿瘤细胞的增殖，抑制幅度在10% ～70%。2010年9月报道的SOM230Ⅲ期临床试验结果提示26%的患者使用后尿游离皮质醇下降至正常，大部分患者尿游离皮质醇水平也表现出下降趋势。Feelders等［20］研究发现联合帕瑞肽、卡麦角林及酮康唑，可以使88%的患者尿游离皮质醇下降至正常。2012年12月，FDA正式批准帕瑞肽注射液用于不能通过手术治疗的库欣病。

4 侵袭性垂体瘤(invasive pituitary adenomas)

部分垂体腺瘤呈侵袭性生长，肿瘤较大，生长迅速，侵犯临近组织，手术全切率较低，临床处理困难［21］，药物治疗及放疗是其重要的术后辅助治疗手段。侵袭性垂体瘤常对DA、SSTA等产生抵抗，故国外学者将目标转向化疗药。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种烷化剂，既往主要用于治疗胶质瘤，近年来TMZ越来越多的用于侵袭性垂体瘤及垂体腺癌的治疗［22］。TMZ很容易透过血脑屏障，在人体内转化成活性成分MTIC(methyltriazeno-imidazole-carboxamide)，使鸟嘌呤的O6位发生甲基化从而产生细胞毒性效应。Ortiz等［23］认为TMZ主要用于以下几种情况:(1)对BRC或CAB抵抗并在手术或者放疗后继续生长的侵袭性PRL腺瘤;(2)不能被手术、放疗治愈的侵袭性ACTH腺瘤;(3)反复手术及放疗后表现为持续增长的无功能腺瘤;(4)垂体腺癌。

5 促甲状腺激素腺瘤(thyrotroph adenoma)和促性腺激素腺瘤(gonadotroph cell adenoma)

TSH腺瘤和LH/FSH腺瘤临床较为少见，相关药物治疗的经验不多，DA以及多数SSTA的治疗效果都不十分确切。Fukushima等［24］报道奥曲肽联合替莫唑胺治疗TSH腺瘤取得了一定疗效。

6 总结

综上，DA仍然是治疗PRL腺瘤的一线药物，国内仍以BRC为首选，国外则首选CAB;治疗GH腺瘤方面，SSTA的治疗效果优于DA;在DA、SSTA等治疗侵袭性垂体瘤效果欠佳时可以考虑使用TMZ。垂体腺瘤的诊疗过程涉及神经外科、内分泌科等多个相关学科，因此制定适合我国国情的垂体腺瘤规范化的药物治疗指南具有极大的必要性与迫切性。

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