中国垂体腺瘤规范化诊疗现状

刘 宁， 尤永平， 鲁艾林， 傅 震

垂体腺瘤属鞍区良性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的10% ～15%［1］，近年来随着国民健康意识的提高和以医学影像为代表的诊断技术的进步，其发病率数据有所上升，尤其是许多微腺瘤得以明确诊断。垂体腺瘤的干预手段主要包括手术治疗、药物治疗和放射治疗，目前除催乳素瘤外其余类型垂体腺瘤均以外科手术为首选治疗策略。垂体腺瘤涉及诸多内分泌器官和激素调节，需要根据肿瘤的不同类型因病施治。且肿瘤类型、病变发展程度、个体差异等因素致使患者临床表现变异较大，其诊疗过程具有一定的特殊性，在选择治疗方案时不仅需关注肿瘤本身特性，还需综合考虑患者的年龄、性别、生活习惯、婚姻状况、生育要求等社会、心理因素。此外，我国各地经济文化发展水平悬殊，不同规模和不同地区的医院之间诊断水平、治疗条件和治疗观念亦存在较大差异，垂体腺瘤的诊疗过程中存在诊断、治疗、随访检测水平参差不齐，治愈标准不统一，缺乏广泛的多学科干预观念和体系等问题。

规范化治疗是指在当前已得到公认的大规模临床试验结果的基础上，以不违反基本医疗原则为前提，对患者依照诊疗常规进行的治疗。在垂体腺瘤诊断和治疗相关领域，中华医学会神经外科学分会和中华医学会内分泌学分会于2006年共同制定了《中国肢端肥大症诊治规范(草案)》［2］，随后又联合中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2009年编写了《高催乳素血症诊疗共识》［3］，旨在整合相关学科的诊治认识，总结技术进步对疾病诊疗的影响，规范治疗适应证，明确药物使用原则。尽管如此，全国范围内在垂体腺瘤的诊疗过程中仍缺乏统一的临床路径，部分医疗单位对垂体腺瘤常规治疗方案的正确认识和规范化实施亦有待进一步提高。

1 手术技术进步和理念转化

垂体腺瘤的外科治疗历史可追溯至19世纪晚期。目前常用的垂体腺瘤手术入路有三种:(1)经蝶入路，适于切除微腺瘤、鞍内大腺瘤及绝大多数向鞍上发展的大腺瘤和巨大腺瘤;(2)(扩大)额下入路，倾向适于切除向鞍上发展的大腺瘤和垂体巨大腺瘤;(3)翼点入路，倾向适于切除向一侧发展较著的肿瘤。目前，国内以经蝶窦入路应用最为普遍。早在1910年，Hirsch即已成功开展了口鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术，我国于20世纪70年代由北京协和医院率先尝试经蝶窦入路切除垂体腺瘤［4］，经过几代神经外科医师的发展完善，手术技术日趋成熟，手术理念也逐步进化:当代垂体腺瘤切除手术由技术导向为主逐步过渡为功能导向为主，即提倡不仅仅单纯切除肿瘤，更加强调肿瘤切除后患者的正常垂体及靶腺功能得到尽可能保留，术后的整体生活质量得到提高。同时，大腺瘤和巨大腺瘤可通过分次手术切除的理念也被多数神经外科医师接受。分次手术可减少单次手术切除巨大肿瘤给患者造成的创伤，减少手术并发症，提高患者术后生存质量。与此同时，随着手术设备和器械的进步、鞍底重建材料的优化、鞍区应用解剖的深入及显微外科手术经验的积累，经蝶窦入路手术适应证范围逐步扩大，除极少数患者外，经蝶窦入路手术已逐步取代开颅手术成为垂体腺瘤切除术的主要方法。

神经内镜是近20年来逐步兴起的神经外科新技术。内镜下经蝶窦垂体腺瘤切除在显微外科技术的基础上发展而来，与普通经蝶窦入路手术方式相比较，其突出优点为术野照明和放大效果良好、采集图像清晰，可获得良好的鞍区及鞍上的解剖全景视野，减少手术死角和肿瘤残余，提高手术安全性，达到外科手术微创要求。但其要求术者接受严格的内镜手术训练，具备显微手术和内镜手术操作的经验，因此在国内还未完全普及，在基层医院应用尤为受限。

2 正确理解垂体腺瘤治疗药物的应用

药物治疗是垂体腺瘤的重要辅助治疗手段，其应用贯穿于整个肿瘤治疗过程。广义的垂体腺瘤药物治疗包括三类:(1)针对肿瘤本身的药物治疗，通过药物作用抑制肿瘤生长，使升高的垂体激素水平恢复至正常，如多巴胺受体激动剂、生长抑素、生长激素受体拮抗剂等;(2)围手术期尤其是术后针对垂体功能低下的药物替代治疗，如皮质醇激素、甲状腺素、睾酮等;(3)其他纠正水、电解质紊乱的药物治疗，如弥凝等。

针对肿瘤本身的药物主要包括:针对泌乳素(prolactin，PRL)腺瘤的多巴胺激动剂(如溴隐亭、卡麦角林等)，针对生长激素(growth hormone，GH)腺瘤的生长激素抑制素类似物(如奥曲肽、兰瑞肽等)和生长激素受体拮抗剂(如培维索孟)。其中多巴胺激动剂目前被公认为催乳素型垂体腺瘤的首选治疗手段。自2004年以来国外陆续有个案报道使用替莫唑胺治疗侵袭性垂体瘤，国内也已有报告对多次手术、放疗及常规化疗均不敏感的难治性垂体腺瘤病例应用替莫唑胺取得较理想效果［5］。由于使用替莫唑胺进行治疗前要求进行原代肿瘤细胞培养基础上的替莫唑胺敏感性实验和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)表达水平检测，且药物价格昂贵，对患者经济能力要求较高，目前国内仅有少数科研型医疗机构进行探索，确切疗效有待进一步研究和观察。此外，20世纪80年代，北京协和医院在内分泌科史轶蘩教授和神经外科王维钧教授的倡导下，发明建立了垂体激素的测定方法和相关标准，并在全国逐渐应用和推广［6］。这些工作都为围手术期尤其是术后针对垂体功能低下的药物替代治疗提供了切实的理论依据。不过由于种种原因，大部分医疗机构尤其是基层单位中，激素水平的标准化检测和随访在诊治过程中常被忽视，导致术后垂体功能低下的药物替代治疗缺乏术前激素水平对照，整体随访资料不完整，进一步影响了循证医学证据的整理和完善。

3 放射治疗作为补充选择

目前放射治疗极少作为垂体腺瘤的一级推荐治疗手段，仅用于因身体条件、经济原因或其他原因无法或拒绝接受手术的患者和外科手术后复发或残余肿瘤的补充治疗。传统的普通放射治疗并发症较多，容易出现垂体功能低下和视力视野损害，部分患者还会出现丘脑损伤，近年来有条件的医院已不再提倡。立体定向放射外科技术的发展为垂体腺瘤的治疗提供了一种重要的辅助治疗方式。采用伽玛刀聚焦一次性或者分次照射肿瘤，在控制垂体肿瘤生长方面效果较为满意。在无明显手术禁忌证的情况下，对于紧贴视神经以及包裹海绵窦的鞍区占位一样可以采取立体定向放射外科治疗，其安全性和有效性良好［7］，这对广泛侵袭性生长的垂体腺瘤治疗有所帮助。但与传统的普通放射治疗类似，立体定向放射治疗的内分泌学缓解率仍有待提高，垂体功能减退仍为主要并发症。此外，垂体腺瘤周围组织的耐受剂量仍有待观察，对不同类型的垂体腺瘤的不同治疗策略和具体治疗剂量亦存在争议。

4 神经影像学技术的长足进步

垂体腺瘤需结合临床症状、血清学激素水平和影像学检查进行诊断和随访，影像学诊断在术前直接关系到手术计划的制定。尤其当垂体瘤为无功能(无激素水平改变)且(或)为微腺瘤时，影像学检查不仅对诊断至关重要，亦是判断术后肿瘤切除程度的主要标准。随着社会经济水平的提高，头颅CT和MRI的普及程度大大提高，为垂体腺瘤诊断提供了充分保障。自20世纪70年代磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)被引入到医学领域并用于人体成像以来，MRI设备整体水平得到迅速发展和提高，硬件设备和成像技术不断更新;为清晰提示颅内病变的大小、范围以及内部情况与临近结构的关系，特别是肿瘤与视交叉、视束、血管及海绵窦的关系提供了更为直接，且更易定性诊断的可靠依据。随着高分辨率MRI和动态增强MRI(dynamicenhanced MRI，DeMRI)技术的应用，微腺瘤的检出率进一步提高，目前DeMRI已成为垂体腺瘤尤其是微腺瘤的首选影像学检查手段。正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)、PETCT的应用可以为一些复杂垂体腺瘤的诊断提供帮助，但限于经济发展条件，尚未得到广泛应用。

神经影像学技术的进展还体现于术中辅助环节:在条件许可的医疗机构中，神经导航、术中超声及术中CT和MRI技术也应用于垂体腺瘤手术。在显微外科技术和神经内镜手术中，术中导航技术的应用均可增加肿瘤的全部切除率，同时能够最大程度的保留正常组织，保存垂体功能;对于病变较难切除的患者，术中导航技术可减少术后并发症、避免激素的替代治疗和放疗，从而减少疾病治疗的综合开支。

5 结语

垂体腺瘤是中枢神经系统肿瘤中诊疗策略发展最为成熟的肿瘤之一，但其诊疗过程仍存在诸多有待完善之处，如:侵袭性垂体腺瘤治疗效果不佳，诊疗资源分散，缺乏系统全面的流行病学资料的收集和统计等。垂体腺瘤的诊疗过程涉及神经外科、内分泌科、眼科、妇产科等多个相关学科和领域，因此制定适合我国国情的完整权威垂体腺瘤诊治指南和临床操作规范具有极大的必要性和迫切性。建立多学科综合治疗团队，以提升患者的综合生活质量为诊疗诉求，遵循综合评估、科学决策、规范化和个体化治疗相结合的原则，将全面提升我国垂体腺瘤的诊断和治疗水平，使患者获得最大受益。

［1］ Andrews DW.Pituitary adenomas［J］.Curr Opin Oncol，1997，9:55-60.

［2］ 中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会.中国肢端肥大症诊治规范(草案)［J］.中国实用内科杂志，2006，26(22):1772-1777.

［3］ 中华医学会神经外科学分会，中华医学会妇产科学分会，中华医学会内分泌学分会.高催乳素血症诊疗共识［J］.中华医学杂志，2011，91(3):147-154.

［4］ 王任直，马祖渊，苏成保，等.经口鼻蝶窦手术入路治疗垂体腺瘤30 年进展［J］.中华神经外科杂志，2008，12(24):881-882.

［5］ 马四海，姚勇，代从新，等.替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤一例报告并文献复习［J］.中华神经外科杂志，2011，27(5):484-488.

［6］ 史轶蘩，李光伟，邓洁英，等.生长激素对TRH刺激的反应在垂体GH瘤诊断和疗效估计中价值［J］.中华内分泌代谢杂志，1988，4(1):5-8.

［7］ Ayashi M，Chernov M，Tamura N.Gamma knife robotic microradiosurgery of pituitary adenomas invading the cavernous sinus:treatment concept and results in 89 cases［J］.J Neurooncol，2010，98(2):185-194.