乳腺癌的综合治疗现状

刘 力， 刘国文， 谭米多

乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤之首，占全身各种恶性肿瘤的7% ～10%，每年全世界大约有130万人被诊断为乳腺癌，有约40万人死于该病。目前，全世界乳腺癌发生率正以每年3%的速度递增，患者群也渐趋于年轻化［1］。乳腺癌严重危害着全球妇女的身心健康，因此，乳腺癌的治疗至关重要。本文就目前乳腺癌的综合治疗情况做一综述。

1 手术治疗

手术是乳腺癌综合治疗的最重要组成部分，目前临床上对可手术的乳腺癌患者仍采用手术为主联合其他治疗的模式。从乳腺癌经典根治术到乳腺癌扩大根治术，再到保乳手术及微创手术，乳腺癌的手术治疗已从传统向生物学角度转变。虽然术式有多种，但医师必须选用以根治为目的，让患者尽快恢复，并能早期进行综合治疗的手术方式。目前，临床上较常见的术式如下:

1.1 乳腺癌改良根治术

自从Fisher等学者逐步发现乳腺癌的转移机制，提出“乳腺癌从发生便是一种全身性疾病，即便早期也可能已发生隐匿性转移，局部手术切除范围不能改变这一特性，所以各种手术方式对患者生存率无明显根本影响”的新理念以来，改良根治术一直是我国临床上应用最广的术式。其损伤相对较小，能更好的保留患肢功能及胸廓外形，患者能尽快恢复，术后早期即可开始其他综合治疗，能更好的从多方面治疗乳腺癌，因此受到外科医生的青睐。改良根治术分为Ⅰ、Ⅱ式，Ⅰ式主要适用于恶性肿瘤距乳头＜3 cm的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，未触及腋下淋巴结，且胸大肌未受累者。Ⅱ式适用于腋窝淋巴结有较多转移和明显肿大与胸大肌无粘连的临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，需进行包括Rotter淋巴结在内的腋窝淋巴结的彻底清除。

1.2 保乳手术

随着现代生物－心理－社会医学模式的发展，人们在手术治疗的同时追求着术后乳房外形的美观。直到1990年，在国际癌症协会召开的早期乳腺癌治疗讨论会上，正式肯定保留乳房治疗(breast conservation therapy，BCT)是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌一种适宜可取的方法，此后在早期乳腺癌术式的选择中逐步取代乳腺癌改良根治术。张保宁等［2］报道:行保乳手术加术后放疗，可获得与根治术相似的效果，患者总生存率、无瘤生存率等并不低于根治性切除术，而其美容效果，患者的术后心理状态和生活质量则明显提高。保乳手术需要严格把握其适应证，目前在我国，临床上普遍遵循的适应证为:(1)Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，肿瘤直径≤3 cm;(2)与皮肤和胸大肌无粘连，肿瘤不靠近乳头;(3)离乳头距离＞2 cm，肿瘤与乳房体积比率较小;(4)切除后不影响乳房外观;(5)局部能彻底切除的散在丛状微小钙化病灶;(6)患者心理素质良好并自愿接受保乳手术治疗;(7)手术前能排除乳腺癌有多发病灶和远处转移的可能;(8)乳腺切除标本的病理组织学检查确保切缘阴性。而禁忌证为通过钼钯X线检查提示乳腺内弥漫性微小钙化、多发病灶及伴有恶性特征。保乳术在我国尚保持谨慎态度，但在国外，特别是西方发达国家妇女着重美观，对保乳具有强烈要求，其适应证并非一成不变，对上述标准有所放宽。

1.3 乳腺癌微创治疗

不管是乳腺癌改良根治术还是保乳手术，或多或少影响人体美观。近年来，乳腺癌的手术治疗已经开始向微创方向发展，其同样能够起到根治效果，甚至优于标准外科手术，且并发症极少，已广受人们推崇。但由于此术式对仪器设备要求高，技术难度大，还无法在所有医院普及。目前，乳腺癌微创治疗主要包括乳腔镜下手术、麦默通(MMT)微旋切系统和消融治疗。

1.3.1 乳腔镜下手术 目前在乳腔镜下的主要操作术式有腔镜下保乳手术、腔镜下乳腺癌的全乳切除和重建及乳腺癌腔镜前哨淋巴结活检(ESLNB)。腔镜下保乳手术的应用范围与保乳手术相似。腔镜下乳腺癌的全乳切除和重建适用于多个原发灶、广泛的导管内癌、保乳手术二次切缘阳性需要施行改良根治术，但仍要求保持较好的美容效果的患者。ESLNB是近年来乳腺癌微创外科发展的一个重要方面，SLN阴性者可不必行腋淋巴结清扫术，ESLNB广泛用于早期乳腺癌、局限型晚期乳腺癌和新辅助化疗后乳腺癌的外科治疗中，临床触诊或彩超检查腋窝淋巴结阴性或肿大直径≤1 cm者，原则上均可选择此术式。

1.3.2 麦默通(MMT)微旋切系统 对临床上不能触及肿块的乳腺癌患者，因无法准确定位而切检困难，难以确诊，这潜在的危险将给患者带来很大的危害。麦默通是目前最先进的微创活检系统，其主要是由旋切刀和真空抽吸泵两大装置组成，对乳腺可疑病灶可进行重复切割，以获取乳腺的组织学标本，为微小乳腺癌的发现和诊断提供了更多更好的方法，同时也为良性肿瘤的微创切除提供了技术支持。临床体检发现乳房内肿块、钼靶X线发现可疑微小钙化或致密块影、超声检查发现可疑实性肿块、乳头溢液患者经乳管镜检查发现可疑病灶均为此术的适应证，Luo等［3］报道，对恶性乳腺肿瘤患者使用此术式进行活检与常规手术活检的准确率基本相同。但是，此术式仍有不足之处，其切除病灶时不是“整块”切除的，这就有悖于急性肿瘤切除原则。

1.3.3 消融治疗 乳腺癌的消融治疗主要包括射频消融技术(RFA)、高能聚焦超声消融(HIFU)、冷冻消融术、激光消融术等［4］。这些手术都是采用局部加热或冷冻使细胞坏死和肿瘤破坏，但这些技术目前仍在研究中，还存在许多问题，如:不能精确地测定肿瘤大小;不能确定杀死肿瘤细胞;不能预测肿瘤局部复发能力;不能有良好的美容结果等。消融技术如要达到与传统的乳腺癌保乳治疗在局部防治和患者生存方面相同的效果，还需进一步的研究。

2 化疗

乳腺癌是一种全身性疾病，在其发生的早期癌细胞就可能通过血液进行全身播散［5］，手术虽然能起到去除病灶、减轻肿瘤负荷的作用，但是却无法清除血液中癌细胞，因此，手术的同时需有效去除血液及体液中的癌细胞才能对患者起到更好的疗效。根据大量病例的观察发现，化疗可明显改善乳腺癌患者的生存率，乳腺癌也是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一［6］。化疗在整个综合治疗中占有重要地位，疗法包括:新辅助化疗、术后常规辅助化疗及晚期乳腺癌的治疗性化疗。

2.1 乳腺癌新辅助化疗

临床上，若乳腺癌病灶过大，使患者缺失手术机会，或手术后在美观方面造成极大的缺损，术前的新辅助化疗就可能改变这一问题，同时能更好的了解患者对化疗药物的敏感性和化疗方案的合理性。新辅助化疗的概念由Frei在1982年提出，系指在手术治疗或放疗前进行的全身性、系统性的2～4个周期的细胞毒性药物治疗。目前应用最多的是CAF方案和AC方案，多用于局部晚期乳腺癌、腋窝淋巴结有转移、原发肿瘤直径＞3cm及其他复发、转移的高危病例。尽管新辅助化疗已成为可手术患者的重要治疗手段，但仍存在一些不足之处，如可使区域淋巴结缩小甚至消失，影响传统预后指标的判定及手术和辅助治疗方案的设计。

2.2 乳腺癌术后常规辅助化疗

乳腺癌术后需常规化疗来巩固疗效，消灭患者体内可能存在的微小转移灶或微小残余病灶，延长患者无瘤生存期及总生存期。目前大部分学者认为乳腺癌术后需行化疗，即使是原位癌及微小癌(＜1 cm)患者也应化疗，尤其适用于浸润性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移者［7］。但也有人对腋窝淋巴结阴性者是否应用辅助化疗存不同意见。2007年的St.Gallen会议上专家一致认为，腋淋巴结阴性，原发肿瘤病灶pT≤2 cm，病理分级Ⅰ级，未侵犯肿瘤周边血管，ER或PR阳性而HER-2阴性，年龄≥35岁的患者，可以不行术后化疗，仅选择内分泌治疗［8］。辅助化疗方案多种多样，常用蒽环类药物加紫杉类药物，其周期一般以6个疗程为宜［9］。

2.3 晚期乳腺癌的治疗性化疗

目前，晚期乳腺癌的治疗性化疗发展很快，更优化的治疗方案已使晚期转移性乳腺癌的有效率从20% ～40%提高到60% ～80%，完全缓解(CR)率从0提高到15%［10］。根据2007年的NCCN指南，晚期乳腺癌的化疗指征可归纳于以下几项:(1)初次治疗为保乳手术+放疗的局部复发患者经过全乳切除后;(2)初次治疗为全乳切除的局部复发患者，可先行全身化疗，后行手术和放疗;(3)激素受体阳性的全身病变患者经内分泌治疗失败后;(4)激素受体阴性的全身病变患者。晚期乳腺癌的化疗药物主要有:蒽环类、紫杉醇类、烷化剂类、抗代谢类。这些药可以单独使用，也可以联合使用［11］。

3 放疗

放疗同样是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，尤其适用于局部治疗。现今保乳手术联合术后放疗已成为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治疗方法，其疗效与乳腺癌根治术无明显差别［12］。放疗可提高乳腺癌术后局部控制率和降低死亡率，提高患者的总生存率，同时还能在一定程度上降低局部和区域淋巴结复发率。乳腺癌术后放疗指征为［13］:(1)原发肿瘤位于内象限或中央区;(2)各象限病变，腋窝淋巴结阳性，照射锁骨上加腋顶及内乳淋巴结区;(3)腋窝淋巴结清扫不彻底，淋巴结融合或与周围组织粘连，照射全腋窝;(4)腋窝淋巴结阳性个数与检出的比值大于20%，照射胸壁;(5)乳腺癌保乳术后转移、复发灶的治疗。

4 内分泌治疗

早在1896年就有研究报道应用卵巢切除内分泌治疗晚期和复发性乳腺癌，取得了令人满意的效果。但早期的内分泌治疗局限于医疗水平，大部分仅是对晚期乳腺癌患者的安慰式治疗。直到20世纪70年代初期，科学家们成功提取了雌激素受体(ER)并应用于临床，此后医务工作者就可以依据ER检测的结果，选择性地制定用药方案，ER阳性者使用内分泌治疗的疗效大大优于阴性者，从而使内分泌治疗的有效率提高到了60%～70%。而后抗雌激素药物三苯氧胺(tamoxifen)的问世使乳腺癌的内分泌治疗效果以及乳腺癌的预防有了更广的应用。现今，随着内分泌治疗药物不断的研发和更新，药物的不良反应不断减少且疗效也不断提高，其已成为乳腺癌综合治疗中的重要部分。乳腺癌内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，阻断了其生长发育的途径，使肿瘤细胞的增殖停滞在G0/G1期［15］。目前临床治疗乳腺癌的内分泌药物包括:(1)非甾体类抗雌激素药，如他莫昔芬;(2)孕酮类药物，如甲羟孕酮;(3)促性腺激素释放药物，如戈舍瑞林;(4)芳香化酶抑制剂，如氨鲁米特。

5 分子靶向治疗

随着医学的发展，人们对恶性肿瘤的细胞生物学和临床免疫学有了飞速的认识，其中包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管生成等多种生物学水平指标，随着这些指标的出现，人们逐步认识到是否可以通过改变肿瘤细胞的生物特性而治疗肿瘤，孕育了分子靶向治疗。现今分子靶向治疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，主要治疗药物有［16-17］:(1)作用于 HER-2靶点的药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等;(2)作用于VEGF靶点的药物，如贝伐单抗等;(3)作用于EGFR靶点的药物，如吉非替尼、西妥昔单抗等;(4)作用于其他靶点的药物，如酪氨酸激酶抑制剂:Dasatinib(BMS-354825)、AZD-0530和 SKI-606;mTOR信号通路抑制剂:雷帕霉素等。但是，分子靶向治疗主要针对某一个基因，联合治疗效果并不确切，同时药品价格昂贵，在一般医院、一般条件的患者身上无法使用，故目前尚难以普及。

6 中医治疗

乳腺癌在中国传统医学中研究甚多，中医认为其属于“乳岩”、“乳石痈”等范畴，大多是由于患者情志失调，肝气郁结或因冲任失调，气血运行不畅，气滞血凝，经络阻塞，结滞于乳中所致［18］。目前其治疗方法主要包括专方加减、单方验方、中药注射剂、中成药等。中医药对乳腺癌的疗效并不确切，其主要用于治疗乳腺癌术后并发症，减轻放化疗的毒副反应，调理女性激素改变，恢复患者术后体质，提高对肿瘤细胞免疫力，降低乳腺癌复发率等。目前，中医药在乳腺癌综合治疗中的作用还有待进一步证实，但前景非常广泛。

7 结语

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其治疗一直是人们关注的热点。随着社会经济与科学技术的发展，乳腺癌早期诊断的技术明显提高，以及在临床免疫学、分子生物学理论和生物技术的飞速发展，乳腺癌的治疗模式已发生了很大改变。乳腺癌治疗模式已逐步由传统的生物医学模式向生物－心理－社会医学模式转变，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、介入化疗、分子生物治疗、中医药治疗、肿瘤热疗、乳腺癌肿瘤干细胞等治疗手段，这为临床治疗乳腺癌提供更多的选择，并已改善了乳腺癌患者的生存率及生活质量。虽然治疗方案和理念多种多样，但做为医务工作者必须将患者生存率放到第一位，同时结合患者家庭的实际情况及患者的意愿，采取有效合理的治疗措施。

［1］ Lu WL，Li HX，Qian BY，et al.The clinical characteristics and prognosis of Chinese early stage breast cancer patients:aretrospective study［J］.Breast J，2010，16(3):331-333.

［2］ 张保宁，邵志敏，乔新民，等.中国乳腺癌保乳治疗的前瞻性多中心研究［J］.中华肿瘤杂志，2005，27(11):680-684.

［3］ Luo HJ，Chen X，Tu G，et al.Therapeutic application of ultra sound-guided 8-gauge Mammotome system in presumed benign breast lesions［J］.Breast J，2011，17(5):490-497.

［4］ Vilar VS，Goldman SM，Ricci MD，et al.Analysis by MRI of residual tumor after radiofrequency ablation for early stage breast cancer［J］.AJR Am J Roentgenol，2012，198(3):285-291.

［5］ Lamb MR，Gertsen E，Middlemas E.Metaplastic breast cancer:a presentation of two cases and a review of the literature［J］.Tenn Med，2012，105(7):53-55.

［6］ Blichert-Toft M，Nielsen M，Düring M，et al.Long-term results of breast conserving surgery vs.mastectomy for earlystage invasive breast cancer:20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol［J］.Acta Oncol，2008，47(4):672-681.

［7］ 徐曙光，殷志强.乳腺癌术后辅助化疗的进展［J］.外科理论与实践，2006，11(2):165-168.

［8］ Goldhirsch A，Wood WC，Gelber RD，et al.Progress and promise:highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007［J］.Ann Oncol，2007，18(7):1133-1144.

［9］ 江泽飞.乳腺癌“围手术期”治疗若干热点问题——《中国版NCCN乳腺癌临床实践指南》解读［J］.中华医学杂志，2008，88(8):508-510.

［10］ 朱珍，张凤春.晚期乳腺癌的化疗进展［J］.现代肿瘤医学，2009，17(6):1179-1182.

［11］ Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.PhaseⅢ trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(31):7794-7803.

［12］ Ahunbay EE，Robbins J，Christian R，et al.Interfractional target variations for partial breast irradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(5):1594-1604.

［13］ Solin LJ，Orel SG，Hwang WT，et al.Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ［J］.J Clin Oncol，2008，26(3):386-391.

［14］ Dinda S.Anti-hormones:mechanism and use in treatment of breast cancer［J］.Clin Lab Sci，2012，25(1):45-49.

［15］ Fisher B，Dignam J，Bryant J，et al.Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer:updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial［J］.J Natl Cancer Inst，2001，93(9):684-690.

［16］ Yamashiro H，Toi M.Molecular targeted therapy for breast cancer treatment，challenge to cure［J］.Nihon Rinsho，2010，68(10):1854-1858.

［17］ 胡夕春，贾臻.乳腺癌分子靶向治疗进展［J］.中国肿瘤外科杂志，2011，3(2):65-68.

［18］ 李瑞明.肝脾肾同治在乳腺癌治疗中的应用浅析［J］.陕西中医，2006，27(2):191-193.